中大团队揭示乳腺癌细胞逃避免疫防御的新机制

　　

中山大学孙逸仙纪念医院的研究人员近日在《Science Bulletin》上发表新成果，揭示了侵袭性乳腺癌细胞逃避免疫防御的新机制。这项研究同时揭示了乳腺癌的潜在弱点，可能使这类肿瘤对现有的免疫疗法高度敏感。

许多癌细胞存在高水平的DNA损伤，部分DNA片段会泄漏到细胞质中。这会触发一种名为cGAS-STING通路的警报系统，诱导免疫反应攻击肿瘤。

然而，研究人员发现，一些肿瘤会利用一种名为FAM83H-AS1的分子进行反击。这种分子如同开关，劫持人体的警报系统，将免疫反应从强效的抗肿瘤攻击转变为慢性的促肿瘤炎症状态。这种转变有助于癌症建立免疫抑制性的肿瘤微环境，使其得以生长。

然而，这种策略反而暴露了一个核心弱点。炎症过程也会导致肿瘤产生高水平的PD-L1蛋白，这是癌症免疫治疗的关键药物靶点。因此，肿瘤对意在阻断PD-L1的免疫疗法极为敏感。研究表明，过表达FAM83H-AS1的患者可能是这些现有疗法的理想候选者。

FAM83H-AS1是一种长链非编码RNA（lncRNA），位于8号染色体长臂2区4带（8q24）。该区域常与癌症风险相关，但被视为“基因沙漠”，因为该区域中的蛋白质编码基因极少。

尽管MYC癌基因位于该区域附近，但某些肿瘤中的MYC表达并未发生改变，这不足以解释其诱发多种肿瘤的高风险。

通讯作者、中山大学孙逸仙纪念医院医学研究中心副主任罗曼莉研究员表示：“该区域很可能蕴藏着重要但未被发现的癌基因。”

尽管lncRNA在人类基因组中的数量远远超过蛋白质编码基因，但人们对其功能往往知之甚少，这掩盖了它们潜在的重要性。

FAM83H-AS1便是一个很好的例子。尽管有明确证据表明其过表达与多种癌症的预后不良相关，但驱动其在肿瘤进展中发挥作用的分子机制仍然不明。

研究人员发现，FAM83H-AS1在肿瘤组织中频繁扩增且高度活跃。高水平的RNA分子与乳腺癌患者抗肿瘤免疫力下降和生存率降低有关。

在深入分析作用机制后，他们发现FAM83H-AS1劫持了一条名为cGAS-STING的关键警报通路。高水平的FAM83H-AS1不会触发强效的抗肿瘤干扰素反应，而是将该通路的信号传导转向NF-κB驱动的促肿瘤炎症反应。

这种转变有效削弱了机体的天然防御能力，将免疫攻击转化为促进癌症发展的炎症反应。这些发现证实了FAM83H-AS1是8q24染色体区域内的一个关键癌基因。

研究人员认为，“基因沙漠”一词仅指蛋白质编码基因，并不适用于lncRNA这样的功能性非编码元件。基因组中还有更多非编码元件调控的“黑暗树林”等待人们去探索。

考虑到FAM83H-AS1的过表达与多种癌症的预后不良相关，研究人员认为其免疫逃逸机制可能不仅限于乳腺癌。

这项研究也揭示了一种治疗新思路——以FAM83H-AS1过表达或由此引发的NF-κB激活为特征的肿瘤可能对免疫检查点阻断疗法特别敏感。