《Gut Microbes Reports》：Increased intestinal Lactobacillus abundance in post-pancreatectomy steatotic liver disease is associated with altered bile acid metabolism and FXR–FGF19 pathway suppression
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本文首次系统揭示胰腺切除术后脂肪肝（PPSLD）患者肠道乳酸杆菌（Lactobacillus）异常富集，通过增强胆汁盐水解酶（BSH）活性导致胆汁酸（BA）去结合化，进而抑制法尼醇X受体（FXR）–成纤维细胞生长因子19（FGF19）信号轴，并伴随胆碱、肉碱等脂代谢关键营养素缺乏，为PPSLD的微生物-代谢交互机制提供了新视角。
研究背景与临床问题
胰腺切除术是胰腺癌根治的主要手段，但术后并发症中，胰腺切除术后脂肪肝（PPSLD）发生率高达约37%，且在胰十二指肠切除术（PD）或全胰腺切除术（TP）患者中更为常见，而远端胰腺切除术（DP）后极少发生。PPSLD可进展为脂肪性肝炎、肝衰竭甚至死亡，但其机制超出传统胰腺外分泌功能不全（PEI）范畴。本研究聚焦肠道菌群-胆汁酸代谢轴在PPSLD发生中的作用。
研究设计与患者队列
研究设立两个临床队列：Cohort-1为慢性期回顾性队列（术后中位31个月），旨在识别难治性PPSLD特征；Cohort-2为前瞻性队列，观察同一患者术前至术后12个月的动态变化，并实施营养干预。PPSLD定义为平扫CT肝脏衰减值≤50 HU。结果显示，Cohort-1中PPSLD发生率为19.1%，且全部发生于PD或TP术后，残余胰腺体积显著小于非PPSLD组（22.8% vs 40.5%）。多因素分析证实残余胰腺体积是PPSLD的独立相关因素。
肠道微生物组特征：乳酸杆菌显著富集
16S rRNA测序发现，PPSLD患者肠道菌群中乳酸杆菌科（主要为乳酸杆菌属）丰度显著升高。PICRUSt2功能预测显示，PPSLD组微生物的胆汁盐水解酶（BSH）基因拷贝数增加，提示胆汁酸去结合能力增强。这一变化在术后12个月的前瞻性队列中同样得到验证，表明乳酸杆菌富集是PPSLD早期且持续的特征。
胆汁酸代谢紊乱与FXR–FGF19轴抑制
液相色谱-质谱（LC-MS）分析显示，PPSLD患者血清总胆汁酸水平升高，其中非结合型胆汁酸（如胆酸CA、鹅脱氧胆酸CDCA）升高5–12倍，而结合型胆汁酸无显著变化，导致结合型/非结合型比值下降。非结合型CA对FXR激活能力较弱，其比例升高可能削弱肠道FXR激活。与此一致，PPSLD组血清FGF19水平显著降低（31.6 vs 125.4 pg/mL）。肝组织免疫组化显示CYP7A1表达增加，印证FGF19介导的负反馈抑制减弱，胆汁酸合成亢进。
肝内胆汁酸积聚与脂质沉积
去溶剂电喷雾电离质谱成像（DESI-MSI）显示，PPSLD肝组织中牛磺胆酸（TCA）和牛磺鹅脱氧胆酸（TCDCA）在脂滴沉积区域富集。组织学可见中央静脉周围大量脂质沉积，与胆汁酸代谢紊乱区域重叠。
血清代谢组学揭示营养代谢缺陷
非靶向代谢组学发现，PPSLD患者血清中胆碱、磷酸乙醇胺、肉碱和泛酸水平显著降低。这些分子是磷脂合成（胆碱）、脂肪酸β-氧化（肉碱）和辅酶A合成（泛酸）的关键底物，其缺乏会损害肝脏脂质转运与氧化功能。同时，多种氨基酸和肌酸水平升高，提示蛋白质分解代谢增强，与观察到的肌肉减少症一致。
讨论与机制整合
本研究提出PPSLD的多因素机制模型：胰腺切除后，外分泌功能不足导致肠道环境改变（如pH下降），促使耐酸和耐胆汁酸的乳酸杆菌过度生长。其高BSH活性导致胆汁酸过度去结合，非结合型BA比例增加，减弱FXR激活和FGF19释放，进而解除CYP7A1抑制，肝内胆汁酸合成增加。同时，脂质吸收障碍导致胆碱、肉碱等关键营养素缺乏，共同促使肝内脂肪蓄积。这一机制与代谢相关脂肪肝病（MASLD）中BSH活性降低的模式相反，凸显PPSLD作为“营养不良性脂肪肝”的独特性。
临床意义与展望
研究提示，除胰酶替代治疗（PERT）外，针对肠道菌群（如调控肠道pH）、补充胆碱/肉碱、或使用FXR激动剂/FGF19类似物可能成为PPSLD的辅助治疗策略。未来需大样本队列和实验模型验证因果机制。
研究局限性
样本量有限，观察性设计无法推断因果关系，肝组织分析仅基于个别样本，结论需进一步验证。
