《Gut Microbes》：Gut?heart axis: emerging therapies targeting trimethylamineN-oxide production
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本综述系统阐述了肠道菌群代谢产物氧化三甲胺（TMAO）在心血管、肾脏及代谢性疾病中的核心作用机制。文章聚焦于TMAO从膳食前体（胆碱、左旋肉碱）经肠道微生物（如CutC/D、CntA/B酶系）生成TMA，再被肝脏含黄素单加氧酶3（FMO3）氧化为TMAO的双步路径，并深入探讨其通过炎症（如NLRP3、NF-κB）、内皮功能障碍、胆固醇代谢紊乱（如CD36、ABCA1）及促血栓形成等多重途径驱动疾病的病理生理过程。特别评述了现有药物（他汀类、二甲双胍）及新兴疗法（TMA裂解酶抑制剂如DMB、IMC）靶向干预TMAO产生的策略与临床前景，为相关疾病的防治提供了新视角。
微生物代谢产物TMAO：连接饮食与系统性疾病的桥梁
氧化三甲胺（Trimethylamine N-oxide, TMAO）作为一种关键的肠道菌群代谢产物，近年来因其在心血管疾病、慢性肾病及多种代谢综合征的病理生理中的作用而备受关注。其生成始于肠道：常见膳食成分如胆碱、左旋肉碱及磷脂酰胆碱在特定肠道微生物（如梭菌属、脱硫弧菌属等）产生的酶（如胆碱TMA裂解酶CutC/D、肉碱单加氧酶CntA/B）作用下转化为三甲胺（TMA）。TMA经门静脉吸收至肝脏，由含黄素单加氧酶3（FMO3）催化氧化为TMAO。循环中的TMAO通过影响脂质代谢、促进炎症、导致内皮功能紊乱及增强血小板活性等机制，参与动脉粥样硬化、血栓形成及器官损伤的进程。
TMAO合成的微生物与宿主因素
TMAO的生物合成是一个涉及微生物与宿主复杂互作的两步过程。宿主遗传因素（如FMO3基因多态性）和饮食结构（高动物蛋白摄入）显著影响TMAO水平。肠道菌群构成是关键，其中胆碱TMA裂解酶（CutC/D）被认为是小鼠模型中TMAO产生的主要途径。值得注意的是，游离胆碱比结合形式的磷脂酰胆碱更易导致TMAO升高。而左旋肉碱的代谢在生理性缺氧的肠道环境下，主要依赖厌氧的γ-丁酰甜菜碱利用（gbu/bbu）途径，而非需氧的CntA/B系统。此外，宿主FMO3的活性受基因变异调控，某些变异（如E158K）与高TMAO水平及肾功能快速下降相关。新近研究还发现，白色脂肪细胞等肝外组织也可表达FMO3，贡献于局部及全身TMAO负荷。
TMAO致病的多机制网络
TMAO的病理效应广泛而交织。在炎症方面，TMAO激活蛋白激酶C（PKC）、核因子κB（NF-κB）及NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体，促进血管细胞粘附分子（如VCAM-1、ICAM-1）表达，加剧单核细胞浸润和动脉粥样硬化。它同时抑制AMP活化蛋白激酶（AMPK），削弱细胞抗氧化能力。
内皮功能障碍与胆固醇代谢异常是TMAO致病的另一核心。TMAO上调巨噬细胞清道夫受体（如CD36、SRA），促进氧化低密度脂蛋白摄取和泡沫细胞形成，并下调ATP结合盒转运蛋白A1（ABCA1），抑制胆固醇逆转运。TMAO还能诱导内皮细胞内质网应激和线粒体活性氧（ROS）产生，通过上调烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶（如NOX2、NOX4）加剧氧化应激。
TMAO还增加肠道通透性，通过高迁移率族蛋白B1（HMGB1）/Toll样受体4（TLR4）通路破坏紧密连接，促进代谢性内毒素血症。其促血栓效应表现为增强血小板对ADP和凝血酶的敏感性，加速血栓形成。在心脏电生理方面，TMAO与房颤发生风险增加相关。此外，TMAO与多种癌症（如结直肠癌、肝癌）风险升高相关，并能穿过血脑屏障，促进Tau蛋白和α-突触核蛋白聚集，与阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病关联。
靶向TMAO的干预策略：从饮食到药物
饮食调整
减少红肉、海鲜等高TMAO前体食物的摄入是基础策略。素食、地中海饮食（富含蔬果、全谷物、橄榄油）被证明有助于降低TMAO。热量限制比单纯增加蔬菜摄入更能有效降低TMAO。值得注意的是，高盐饮食可通过改变肠道菌群和减少肾脏排泄而提升TMAO水平。
现有药物
部分常用心血管代谢药物具有降低TMAO的额外作用。小剂量阿司匹林可部分缓解胆碱诱导的TMAO升高及其促血栓效应。他汀类药物（如瑞舒伐他汀）可降低血浆TMAO，其机制可能与影响微生物酶表达有关。二甲双胍能抑制某些TMA产生菌（如奇异变形杆菌）的活性。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）则通过其肾脏保护作用，改善TMAO的排泄。有趣的是，钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂虽有益于心肾结局，却可能升高TMAO水平。
新兴靶向疗法
TMA裂解酶（CutC/D）抑制剂：这是目前最具前景的策略之一。3,3-二甲基-1-丁醇（DMB）、碘甲基胆碱（IMC）、氟甲基胆碱（FMC）等化合物能有效抑制微生物TMA裂解酶，从而阻断TMA生成，在动物模型中显示出减轻动脉粥样硬化、血栓形成、心脏重构、肾脏纤维化甚至神经炎症的效益。天然化合物如小檗碱、白藜芦醇、槲皮素等也被发现具有TMA裂解酶抑制活性。
肉碱单加氧酶（CntA/B）抑制剂：如美托酮，可抑制有氧条件下的肉碱向TMA转化，但其在生理条件下的贡献可能小于厌氧的gbu/bbu途径。
FMO3抑制剂：虽能降低TMAO，但会导致具有鱼腥味的TMA积聚，临床应用受限。某些蔬菜（如布鲁塞尔芽菜）中的吲哚-3-甲醇（I3C）及其衍生物具有FMO3抑制活性。
其他途径：益生菌（如动物双歧杆菌、鼠李糖乳杆菌特定菌株）、益生元、多酚（如蓝莓、石榴提取物）、植物固醇（如β-谷固醇）及大蒜含硫化合物等，通过调节肠道菌群组成或直接抑制相关酶活性，展现出降低TMAO的潜力。
挑战与展望
尽管TMAO与疾病的关联性得到大量研究支持，但其确切的因果角色及作为独立生物标志物的临床价值仍存争议。个体间肠道菌群和宿主遗传背景的差异为研究和精准干预带来挑战。未来需要更多随机对照试验来验证靶向TMAO疗法（尤其是TMA裂解酶抑制剂）的长期安全性和临床终点效益。深入解析TMA产生酶的三维结构将助力更高特异性抑制剂的开发。纵向监测TMAO动态变化及其与影像学、功能学指标的关联，将深化我们对TMAO在疾病演进中作用的理解。总之，以TMAO为代表的肠源性代谢物研究正推动着医学模式向更注重系统性和互联性的方向发展，为多种慢性疾病的防治开辟了新途径。
