《Biomolecules》：Mechanostimulation-Induced Cell Adhesion and Interaction with the Extracellular Matrix
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本文系统阐述了白色脂肪组织（WAT）在肥胖中从能量储存器官向免疫代谢枢纽的转变。作者指出，营养过剩导致脂肪细胞肥大，引发缺氧（HIF-1α）、线粒体解偶联（ANT2）及代谢重编程（如谷氨酰胺代谢），驱动脂肪细胞获得纤维炎症表型。这一过程伴随着PPARγ活性下降、细胞外基质（ECM）沉积及免疫细胞浸润，最终导致组织纤维化、胰岛素抵抗及全身代谢紊乱。该综述强调了脂肪细胞作为炎症主动驱动者的核心作用，为理解肥胖相关代谢疾病提供了新视角。
1. 引言：脂肪组织——从能量仓库到免疫代谢枢纽
白色脂肪组织（WAT）曾被视为被动的能量储存库，如今已被公认为一个代谢和免疫高度活跃的器官。在肥胖状态下，脂肪细胞不仅是能量储存的场所，更是炎症的主动驱动者。当热量摄入持续超过消耗，脂肪细胞会因脂质过度堆积而承受代谢、机械和缺氧应激。为了适应这种状态，它们会启动纤维炎症反应。起初，这种反应可能是保护性的，旨在维持组织稳态。然而，当这种反应变得慢性化，脂肪细胞便失去了代谢灵活性，获得一种适应不良的纤维炎症表型，从而引发炎症级联反应、胰岛素抵抗和代谢疾病。
2. 肥胖中脂肪细胞的异质性与细胞身份转变
在肥胖状态下，脂肪细胞不仅数量减少，其身份也发生了深刻的转变。通过单细胞RNA测序和空间转录组学等新技术，研究人员发现，肥胖的WAT并非一个均质的细胞群，而是一个由功能各异的细胞亚群组成的“马赛克”。其中，一部分脂肪细胞保留了胰岛素敏感性，而另一部分则转变为促炎状态，高表达RBP4和SAA1/2等促炎效应因子，并形成自我强化的炎症微环境。
这种身份转变的核心分子机制是过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）活性的下降。PPARγ是脂肪细胞生物学的核心转录调控因子，不仅控制脂肪细胞分化，还维持成熟脂肪细胞的代谢活性。在营养应激下，PPARγ在WAT中的活性显著降低，导致其靶基因（涉及脂质处理、胰岛素信号和脂肪因子分泌）的表达下调。同时，PPARγ的活性下降也削弱了其抑制NF-κB、AP-1和STAT等促炎信号通路的能力，从而加剧了炎症反应。
3. 肥胖中脂肪细胞炎症程序的驱动因素
脂肪细胞炎症的启动涉及多种应激信号的汇聚，其中缺氧（Hypoxia）被认为是早期且最关键的触发因素。随着脂肪细胞肥大，氧气扩散速度跟不上细胞需求，导致WAT内部出现微缺氧区域。缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）在此过程中稳定并激活，驱动血管生成、巨噬细胞募集、氧化应激和纤维化。
值得注意的是，缺氧并非肥胖的被动结果，而是早期事件。在营养过剩的早期，脂肪细胞呼吸解偶联，氧耗量激增，导致局部缺氧。这一过程与线粒体功能密切相关。饱和脂肪酸会激活腺嘌呤核苷酸转运蛋白2（ANT2），促进质子泄漏，导致氧化磷酸化效率降低，产生“消耗更多氧气却产生更少ATP”的悖论，从而发出强烈的应激信号，点燃炎症。
在代谢层面，缺氧的脂肪细胞会发生深刻的代谢重编程。其中，谷氨酰胺代谢扮演了关键角色。在肥胖状态下，谷氨酰胺可用性下降，而谷氨酰胺酶（GLS）活性升高，加速了谷氨酰胺分解为谷氨酸。这一代谢转变通过增强染色质结合蛋白的O-连接N-乙酰葡糖胺化（O-GlcNAcylation），放大了促炎基因的转录。此外，HIF-1α直接上调GLS的表达，建立了缺氧与谷氨酰胺驱动的炎症重编程之间的机制桥梁。
脂肪细胞还表现出“瓦博格效应”样的代谢适应，即使在有氧条件下也产生大量乳酸。脂肪细胞来源的乳酸通过竞争性抑制脯氨酰羟化酶结构域蛋白2（PHD2），稳定巨噬细胞中的HIF-1α，从而促进IL-1β的表达，将脂肪细胞代谢与免疫细胞激活联系起来。
4. 脂肪因子：WAT内免疫状态的直接调节剂
脂肪细胞通过分泌一系列脂肪因子，在调节局部和全身免疫状态中发挥核心作用。
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脂联素（Adiponectin）： 在肥胖状态下显著降低，具有抗炎和胰岛素增敏作用。它促进巨噬细胞向抗炎的M2型极化，并限制CD4+ T细胞产生IFN-γ和IL-17。
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瘦素（Leptin）： 在肥胖状态下显著升高，具有促炎作用。它增强CD4+ T细胞产生IFN-γ和IL-2等促炎细胞因子，并抑制IL-4的产生，从而驱动促炎反应。
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TNFα： 主要由WAT中的免疫细胞产生，通过抑制胰岛素受体、IRS-1和GLUT4的表达，损害胰岛素信号传导，并促进内质网应激和氧化应激。
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趋化因子： 脂肪细胞分泌的MCP-1（CCL2）等趋化因子是巨噬细胞浸润到WAT的关键介质，在肥胖诱导的炎症中发挥重要作用。
5. 脂肪细胞来源的细胞外囊泡在WAT炎症中的作用
脂肪细胞还通过分泌细胞外囊泡（EVs）进行细胞间通讯。EVs含有脂肪因子、脂质、microRNA（miRNA）甚至线粒体等生物活性物质。在生理条件下，EVs是代谢稳态的精细调节器。然而，在肥胖状态下，EVs的释放增强，其内容物发生改变，成为慢性炎症和代谢疾病的强大驱动者。
一个引人注目的发现是，脂肪细胞来源的EVs可以携带线粒体。这种线粒体挤出依赖于线粒体自噬等质量控制途径，通常作为清除功能障碍细胞器的替代机制。在营养过剩的情况下，这种调节轴被破坏，导致含有线粒体的EVs外排增加，并进入循环系统，从而加剧了肥胖特征性的全身炎症环境。
6. 脂肪细胞抗原呈递与适应性免疫
脂肪细胞不仅是代谢细胞，还具备免疫细胞的功能。研究表明，脂肪细胞能够表达主要组织相容性复合体II类（MHCII）分子，并参与抗原呈递。在肥胖早期，脂肪细胞MHCII通路的表达迅速上调，表明它们是饮食应激下免疫激活和炎症信号传导的早期启动者。脂肪细胞特异性缺失MHCII关键组分，可以显著减轻WAT炎症并改善胰岛素敏感性，这凸显了脂肪细胞抗原呈递在肥胖相关代谢紊乱中的重要作用。
7. 脂肪细胞凋亡作为WAT炎症的催化剂
脂肪细胞死亡是肥胖中WAT炎症的关键早期事件。垂死的脂肪细胞释放一系列促炎信号，招募免疫细胞进入组织，驱动局部炎症。在肥胖状态下，这种炎症环境通过激活多种程序性细胞死亡途径（包括焦亡、凋亡和坏死性凋亡，统称为PANoptosis）来维持和放大脂肪细胞的死亡。
其中，caspase-8是脂肪细胞凋亡的关键分子调节因子。在肥胖的WAT中，caspase-8的表达增加，并与胰岛素抵抗相关。实验证据表明，抑制caspase-8可以减轻WAT炎症并改善代谢紊乱，这提示caspase-8在调节WAT凋亡和炎症中扮演着关键角色。
8. 前脂肪细胞：类免疫细胞
WAT中的前脂肪细胞不仅是脂肪生成的祖细胞，也是重要的免疫调节者。它们通过分泌IL-33等细胞因子，维持2型免疫环境，这对于WAT稳态至关重要。2型免疫反应通过调节前脂肪细胞的增殖与分化平衡，使组织能够适应不断变化的条件，包括在热量过剩时转向增生而非肥大。这种适应性机制凸显了2型炎症在维持WAT结构和功能灵活性中的关键作用。
9. 结论与展望
白色脂肪组织是一个动态的免疫代谢器官，其中脂肪细胞及其祖细胞主动塑造局部和全身的免疫反应。在肥胖中，慢性代谢应激、缺氧和脂肪细胞死亡将这些细胞重编程为促炎状态，促进免疫细胞募集，并放大局部和全身的代谢功能障碍。未来的研究需要整合高分辨率的方法，以捕捉脂肪驻留细胞的时空多样性，从而阐明组织稳态和可塑性是如何维持的，以及慢性代谢应激和衰老是如何破坏这种平衡，最终导致纤维化、免疫失调和代谢恢复力丧失的。
