《Open Forum Infectious Diseases》：Vaccination as a Key Determinant of Influenza Disease Severity in Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients: An Observational Retrospective Study
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本研究针对异基因造血干细胞移植(allo-HCT)后流感病毒感染高发且易重症化的临床难题，通过多中心回顾性研究分析214例流感感染事件。结果证实季节性流感疫苗接种可显著降低下呼吸道疾病(LRTD)进展风险(HR 0.18)和住院风险(OR 0.20)，同时验证了免疫缺陷评分指数(ISI)对疾病风险的预测价值，为优化allo-HCT患者免疫策略提供了重要循证依据。
在血液系统恶性肿瘤的治疗领域，异基因造血干细胞移植(allo-HCT)是一项关键的治疗手段，但移植后患者面临的感染风险却不容小觑。其中，流感病毒感染尤为棘手——这些免疫系统尚未完全重建的患者一旦感染流感，极易发展为重症，出现下呼吸道感染、肺炎等严重并发症，甚至导致死亡。尽管国内外指南普遍建议对allo-HCT患者进行季节性流感疫苗接种，但关于疫苗在这一特殊人群中实际临床效果的可靠证据却十分有限。这主要源于几个现实困境：流感病毒株年年变异，疫苗匹配效果难以保证；移植患者免疫应答能力较弱，血清学保护率远低于健康人群；加之这类患者群体相对小众，开展前瞻性临床试验困难重重。因此，医疗工作者在推荐疫苗接种时往往缺乏足够的信心，患者接种率也长期处于较低水平。
为填补这一证据空白，西班牙巴伦西亚两家医院的研究团队在《Open Forum Infectious Diseases》上发表了一项重要研究。他们回顾性分析了2013至2023年间143例allo-HCT患者的214次实验室确诊流感感染事件，深入探讨了疫苗接种对疾病严重程度的影响。研究采用多中心观察性设计，通过社区获得性呼吸道病毒(CARV)登记系统收集数据，主要评估疫苗接种状态与下呼吸道疾病(LRTD)进展、住院需求及氧疗需求之间的关联。统计分析采用Cox回归和逻辑回归模型，并考虑了免疫缺陷评分指数(ISI)等多种潜在影响因素。
研究结果显示，在214次流感感染事件中，有48次(22%)发生在患者接种当季流感疫苗之后。值得注意的是，即使是在接种疫苗的患者中，仍有52%处于严重免疫抑制状态（移植后<6个月、存在活动性移植物抗宿主病(GvHD)、或正在使用免疫抑制剂/皮质类固醇）。整体而言，29%的流感感染进展为LRTD，其中疫苗接种组的LRTD进展率显著低于未接种组（8% vs 37%）。
多变量分析揭示了几个关键发现：流感疫苗接种是LRTD进展的独立保护因素，可将风险降低82%(HR 0.18)；而高风险的ISI评分(HR 4.71)和筛查时发热(HR 2.16)则是LRTD进展的独立危险因素。在住院风险方面，疫苗接种同样显示出保护作用(OR 0.20)，而钙调神经磷酸酶抑制剂为基础的GvHD预防方案、高剂量皮质类固醇使用(≥30 mg/天)以及高中风险ISI评分均会增加住院风险。
患者与移植特征
研究人群的中位年龄为45岁，以急性白血病、骨髓增生异常综合征或骨髓增殖性肿瘤(58%)为主要基础疾病。大多数患者(64.3%)接受了非亲缘或单倍体相合供者移植，中位移植至流感感染时间为427天。
上下呼吸道感染特征比较
进展为LRTD的患者年龄更大（中位53岁），且更常伴有淋巴细胞减少、皮质类固醇使用和活动性GvHD。疫苗接种在URTD患者中更为常见，而合并感染、住院、氧疗和ICU入住率在LRTD组显著更高。
疫苗接种状态分组比较
疫苗接种组与未接种组在基础特征上基本相似，差异主要来自疫苗接种不适用组（早期移植患者）。所有4名接种疫苗后仍进展为LRTD的患者均无GvHD、未使用免疫抑制药物、移植超过1年且淋巴细胞计数>1000×109/L。
LRTD进展风险因素
多变量分析确认高风险ISI(HR 4.77)和发热(HR 4.49)是LRTD进展的独立预测因子，而疫苗接种则是显著的保护因素(HR 0.19)。
住院与氧疗风险因素
对于住院风险，钙调神经磷酸酶抑制剂为基础的GvHD预防、高剂量皮质类固醇使用和中高风险ISI是独立危险因素，而疫苗接种和HLA不匹配则具有保护作用。氧疗需求的预测因素包括女性供者-男性受者组合、高剂量皮质类固醇使用和中高风险ISI。
研究结论与讨论部分强调，这项真实世界研究为流感疫苗在allo-HCT患者中的临床获益提供了有力证据。尽管疫苗接种后的血清学应答率通常较低，但观察到的疾病严重程度显著降低提示疫苗可能通过激活细胞免疫或训练先天免疫等机制发挥作用。这一发现挑战了当前主要基于抗体反应评估疫苗效果的传统观念，提示即使免疫应答不完全，疫苗接种仍可能带来临床获益。
此外，研究再次验证了ISI在流感感染风险评估中的实用价值，同时发现筛查时发热是LRTD的一个有用预测指标。这些发现有助于临床医生更准确地识别高危患者，并及时采取干预措施。
研究的局限性包括回顾性设计、样本量相对有限以及可能存在的残余混杂因素。然而，跨越十个流感季节的数据收集和前瞻性的CARV登记系统是该研究的重要优势。
总之，这项研究为提高allo-HCT患者流感疫苗接种率提供了强有力的科学依据，强调应优先扩大这一高危人群的疫苗覆盖率。同时，研究结果也提示需要重新审视当前的疫苗接种推荐策略，考虑将疫苗接种时机扩大到移植后的任何时间点，而不仅仅局限于特定阶段。这些发现对改善allo-HCT患者的长期生存质量具有重要的临床意义。
