亨廷顿病的血清脂质与疾病进展：一项回顾性队列研究

《Chinese Medical Journal》：Serum lipids and disease progression in Huntington’s disease: A retrospective cohort study

血清脂质与亨廷顿病进展相关性研究。中国90例HD患者及90例健康对照横断面分析显示TG、TC、LDL-C显著低于HCs（P<0.001）。多因素分析表明TG和LDL-C与cUHDRS、TFC呈显著正相关（β=1.158,0.967；P=0.013,0.003）。队列随访（n=61，中位6.2年）发现中间水平TG（β=-9.926, P=0.023）和LDL-C（β=-8.520, P=0.048）减缓TMS年进展。Kaplan-Meier分析显示高TG（HR=0.259, P=0.016）和LDL-C（HR=0.332, P=0.047）降低TFC<3风险。

　　

致编辑：亨廷顿病（HD）是一种常染色体显性遗传的神经退行性疾病，由HTT基因中胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤（CAG）重复序列的扩增引起。^[1]目前尚无有效的疾病修饰疗法；因此，研究可能影响HD发病和进展的可改变因素至关重要。脂质在维持正常脑功能中起着关键作用，包括作为膜结构的组成部分、参与能量代谢和信号转导。脂质代谢紊乱与HD的发病机制有关，但循环脂质在HD中的作用尚未明确。我们的目的是探讨血清脂质是否与HD患者的疾病进展有关。

该研究方案已获得四川大学华西医院伦理委员会的审查和批准（编号2022-1960）。研究对象为2010年至2022年间在华西医院神经科连续招募的、经基因诊断的成人发病HD患者。^[2]纳入标准包括：（1）根据临床评估和基因检测确诊为HD；（2）首次就诊时进行血清脂质检测。排除标准包括：（1）首次就诊时的总功能能力（TFC）评分<3；（2）有服用降胆固醇药物的历史。同时招募了性别和年龄匹配的健康对照组（HCs）。

收集了受试者的空腹血液样本，检测其基线时的血清甘油三酯（TG，mmol/L）、总胆固醇（TC，mmol/L）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C，mmol/L）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C，mmol/L）水平。同时收集了人口统计和临床信息，包括评估时的年龄、性别、体质指数（BMI）、家族史、CAG重复次数、疾病持续时间、发病年龄、运动症状（使用统一亨廷顿病评分量表UHDRS）、总运动评分（TMS）、认知表现（通过简易精神状态检查MMSE、符号数字模式测试、斯特鲁普单词阅读测试、斯特鲁普颜色命名测试和斯特鲁普干扰测试）、精神症状（使用亨廷顿病问题行为评估简版PBA-s）以及功能能力（使用UHDRS功能评估FA、独立量表IS和TFC）。我们进一步计算了综合UHDRS（cUHDRS）以反映患者的总体临床严重程度。^[3]在随访期间，重新评估了TMS、FA和TFC。疾病的年进展率计算为最后一次随访的临床评估得分减去基线得分（TMS、FA、IS和TFC）除以随访年数。有关每次评估的详细信息，请参阅之前的报告。^[2

所有统计分析均使用R软件（版本3.6.3；奥地利维也纳R统计计算基金会）完成。由于TG和LDL-C呈非正态分布，因此在对它们进行后续分析时进行了对数转换。首先进行了横断面分析，通过线性回归分析探讨基线时脂质特征与临床特征之间的关联。在基线后至少随访一次且间隔超过一年的患者被纳入回顾性队列分析，以探讨脂质特征与后续疾病进展之间的关联。进行线性回归分析，研究脂质特征与临床评估得分（TMS、FA和TFC）年变化之间的关系。线性回归模型调整了年龄（连续变量，年）、性别（女性和男性）、BMI（连续变量，kg/m2）、家族史（母系遗传、父系遗传和无明确家族史）、CAG重复次数（连续变量）和疾病持续时间（连续变量，年）等因素。β系数、95%置信区间（CI）和P值被报告用于线性回归分析。此外，还进行了Kaplan–Meier生存分析、对数秩检验和Cox比例风险回归，以明确血清脂质谱的预后意义，以TFC<3和死亡为结局。血清脂质水平首先作为连续变量纳入模型，然后根据三分位数分为分类变量。随访在TFC<3、死亡或最后一次就诊日期时结束。Cox回归分析报告了风险比（hr）、95% CI和P值。双侧P值<0.05被视为具有统计学意义。

共有90名HD患者和90名HCs纳入横断面分析，详见补充图1，https://links.lww.com/CM9/C714。HD患者的TG、TC和LDL-C水平显著低于HCs（所有P<0.001）。除了TG（P = 0.048）[补充表1，https://links.lww.com/CM9/C714），不同疾病阶段的患者的基线特征和脂质谱没有差异。在多变量线性分析中，未发现TC、HDL-C与任何临床特征之间的关联，而TG和LDL-C与较高的cUHDRS（TG：β = 1.158，95% CI [0.256, 2.059]，P = 0.013；LDL-C：β = 0.980，95% CI [0.120, 1.841]，P = 0.026）和较高的TFC（TG：β = 0.967，[0.331, 1.603]，P = 0.003；LDL-C：β = 0.833，95% CI [0.179, 1.486]，P = 0.013）显著相关。此外，TG水平与更好的认知表现和其他功能评估显著相关[补充表2，https://links.lww.com/CM9/C714。

另有61名患者被纳入回顾性队列分析。平均随访时间为6.2年（标准差：4.0年）。我们未发现血清脂质水平作为连续变量与疾病进展之间的任何关联。将患者根据血清脂质水平的三分位数分为三组后，发现TG（中位数：0.875 mmol/L）和LDL-C（中位数：2.475 mmol/L）水平的患者TMS评分的年变化较慢（TG：β = ?9.926，95% CI [?18.342, ?1.510]，P = 0.023；LDL-C：β = ?8.520，95% CI [?16.962, ?0.079]，P = 0.048）。TG（中位数：1.630 mmol/L）和LDL-C（中位数：3.080 mmol/L）水平最高的患者也表现出类似的趋势（TG：β = ?0.460，95% CI [?8.549, 7.628]，P = 0.908；LDL-C：β = ?6.433，95% CI [?15.036, 2.170]，P = 0.136），但与TG水平最低的患者相比不显著[补充表3，https://links.lww.com/CM9/C714P = 0.035）[图1]。与TG水平最低的患者相比，TG水平中等（HR：0.259，95% CI [0.086?0.781]，P = 0.016）和最高（HR：0.332，95% CI [0.112?0.985]，P = 0.047）的患者在Cox回归分析中也表现出TFC<3的风险较低[补充表4，https://links.lww.com/CM9/C714

图1：

Kaplan–Meier生存分析显示了亨廷顿病患者中脂质特征与总功能能力<3之间的关联。（A）甘油三酯水平与总功能能力<3的Kaplan–Meier生存分析。（B）HDL-C水平与总功能能力<3的Kaplan–Meier生存分析。（C）总胆固醇水平与总功能能力<3的Kaplan–Meier生存分析。（D）LDL-C水平与总功能能力<3的Kaplan–Meier生存分析。HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；T1：较低三分位数；T2：中等三分位数；T3：较高三分位数。

在这项针对中国HD患者的研究中，我们观察到TG和LDL-C水平与各种临床特征（包括运动症状、认知表现和功能能力）显著相关。在纵向分析中，TG和LDL-C水平与运动症状的较轻进展相关。TG水平还与TFC<3的风险呈负相关。这些发现强调了血清脂质谱的预后意义，尤其是TG和LDL-C。

其他神经退行性疾病中也报道了外周脂质的保护作用。^[4]这些观察到的关系的确切生物学机制尚不清楚。大多数先前的研究关注胆固醇在中枢神经系统中的有益作用，以及外周脂质是否与中枢脂质相互作用并导致神经退行性疾病的神经病理变化，这需要进一步研究。本研究指出，外周TG和LDL-C也可能是HD进展的可改变的保护靶点，强调了维持HD患者正常营养状态和消化系统功能的重要性。

本研究评估了基线脂质特征与HD疾病进展之间的纵向关联。本研究的优势包括对HD患者的全面和严格的临床评估，以及纵向随访数据的收集。研究的局限性包括：（1）我们未获得重复的血液样本以监测脂质水平的波动；（2>仅对运动症状和功能能力进行了重复评估；（3>当前队列中未包括临床前突变携带者；（4>鉴于该疾病的罕见性和当前分析中的样本量相对较小，结果未进行多重比较调整；（5>由于数据不可用，未将所有混杂因素纳入调整模型，例如饮食习惯和其他代谢异常（包括糖尿病）。在未来研究中解决这些局限性对于进一步验证和加强我们的发现至关重要。

总之，我们的研究表明血清脂质谱包含有关疾病严重程度和进展的宝贵信息。我们的发现强调了TG和LDL-C对HD疾病进展的潜在保护作用。

致谢

作者衷心感谢患者及其家人的鼓励和支持。

资助

本研究得到了四川省科技计划（编号2022ZDZX0023）和中国国家自然科学基金（编号82301613）的资助。

利益冲突