《Current Opinion in Toxicology》：Toxicological Effects of Cannabis on Reproduction and Human Development
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本文综述了大麻及其主要成分四氢大麻酚（THC）和大麻二酚（CBD）对生殖和发育的毒理学影响。作者指出，尽管流行病学数据因混杂因素而难以解释，但大麻通过干扰内源性大麻素系统（ECS）对男女生殖功能（如卵泡发育、精子活力）和子代发育（如神经发育、胎盘功能）具有轻至中度的毒性作用。随着大麻使用率的上升和产品效力的增强，持续监测其生殖和发育风险是重要的公共卫生问题。
大麻使用流行病学
大麻是全球使用最广泛的受管制物质，2023年估计有2.24亿人使用。随着大麻在多个国家合法化，其使用率显著上升，尤其是在北美地区。值得注意的是，育龄期男性和女性的使用率最高，且孕妇使用大麻的比例也在增加。更令人担忧的是，如今大麻产品的效力（THC含量）较2000年已增长了三倍，这意味着当前使用者可能暴露于更高水平的THC中。
内源性大麻素系统（ECS）
要理解大麻如何影响生殖和发育，首先要了解内源性大麻素系统（ECS）。这是一个遍布全身的信号系统，通过内源性大麻素、大麻素受体和酶协同工作，调节多种生理过程。在生殖系统中，ECS对调节生殖激素、卵泡发育、精子发生和胚胎着床等关键事件至关重要。
大麻素受体1（CB1）主要分布在中枢神经系统，而大麻素受体2（CB2）则主要分布在免疫细胞中，但两者在生殖组织（如卵巢和睾丸）中均有表达。大麻中的外源性大麻素（如THC和CBD）能够模拟内源性大麻素（如花生四烯酸乙醇胺，AEA），与CB1和CB2受体结合，从而干扰正常的ECS信号通路。这种干扰可能导致生殖和发育过程中的关键事件在时间或频率上出现紊乱，最终对生育能力和妊娠结局产生负面影响。
女性生殖毒理学
大麻对女性生殖系统的影响是多方面的。一项针对接受体外受精（IVF）治疗女性的前瞻性观察研究发现，大麻使用对卵母细胞获取、胚胎移植数量和婴儿出生体重均存在剂量依赖性和时间特异性的负面影响。具体而言，在IVF治疗前一年内使用大麻的女性，其获取的卵母细胞数量减少了25%。
在机制上，大麻可能通过影响输卵管功能增加异位妊娠的风险。研究发现，异位妊娠女性输卵管中的AEA水平显著高于对照组。THC通过模仿AEA的作用，可能干扰促性腺激素释放激素（GnRH）、黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）的正常释放，导致胚胎运输失败。
此外，体外实验表明，暴露于临床相关浓度的THC、CBD和CBN会抑制滋养层细胞增殖和蜕膜化，这两个过程对于胚胎着床和胎盘发育至关重要。另一项研究还发现，THC会抑制人羊膜上皮细胞的迁移，而这一过程是分娩的关键事件，这提示大麻使用可能增加早产风险。
男性生殖毒理学
在男性方面，大麻同样显示出对生育能力的负面影响。一项体外实验将男性精液样本暴露于相当于娱乐性使用（0.32-4.8 μM）和治疗性使用（0.032 μM）血浆水平的THC中，结果发现精子活力呈剂量依赖性下降。在低质量精子样本中，即使是治疗剂量的THC也导致了28%的活力下降。
此外，THC暴露还抑制了精子的自发顶体反应，这是精子与卵子结合前必须完成的关键步骤。研究人员推测，THC可能通过诱导精子线粒体损伤来阻碍其活力和顶体反应。
然而，关于大麻对男性生育能力影响的人群研究结果并不一致。一些研究发现，大麻使用与精子数量和浓度降低有关，而另一些研究则发现，有使用史者精子数量反而更高，或仅对形态有影响而对活力和浓度无影响。这种不一致性可能与研究设计、暴露定义或人群差异有关，需要更多设计良好的研究来阐明。
发育毒理学
大麻对子代发育的影响是另一个重要的关注点。动物模型研究表明，胚胎期暴露于大麻会对神经发育产生不良影响，导致新生儿和儿童期在行为、运动、言语和认知方面出现延迟。
一项小鼠研究发现，在妊娠早期（E12.5至E16.5）暴露于低剂量THC，会导致子代成年后对癫痫发作的易感性增加。这种易感性即使在暴露停止、子代大脑中的CB1受体水平恢复正常后依然存在，表明即使是短暂的产前暴露也可能对神经系统功能产生持久影响。
先天性异常
关于宫内大麻暴露与先天性异常风险的关系，系统评价的结果存在争议。一些荟萃分析表明，大麻暴露会增加任何出生缺陷以及心血管、胃肠道、中枢神经系统和泌尿生殖系统缺陷的风险，但证据尚不充分。
大麻可能通过影响胎盘发育和Hedgehog（Hh）信号通路来增加先天性异常的风险。
胎盘
胎盘是连接母体与胎儿的重要器官，其功能异常是导致不良妊娠结局的关键。研究表明，大麻成分（THC和CBD）会影响滋养层细胞的分化、侵袭和迁移，以及胎盘血管生成（Angiogenesis）和功能。
例如，THC和CBD混合物处理人胎盘滋养层细胞后，发现E-钙粘蛋白（E-cadherin）表达增加，而波形蛋白（Vimentin）表达减少，这提示上皮-间质转化（EMT）过程受到干扰，从而影响滋养层细胞的侵袭能力。此外，大麻成分还会影响血管内皮生长因子A（VEGF-A）及其受体Flt-1的表达，改变血管生成过程，并可能增加先兆子痫的风险。高剂量的THC（如30 μM）还会导致滋养层细胞死亡。
Hedgehog信号通路
Hedgehog（Hh）信号通路在脊椎动物胚胎发育中起着至关重要的作用，其异常与先天性缺陷有关。动物实验发现，给孕鼠注射合成大麻素CP-55940，会导致子代出现颅面、眼部、腭裂和中枢神经系统异常。使用THC和CBD也观察到了类似的结果，但CBD的致畸性低于THC。
其机制可能是大麻素通过剂量依赖性地抑制Hh通路，减少Hh蛋白、Gli蛋白和Smo激动剂（Sag）的表达，并抑制Smo受体活性。CB1受体被认为在这一过程中扮演了重要角色，因为使用CB1受体拮抗剂可以减轻大麻素引起的眼部缺陷。
大麻使用与子代神经发育
流行病学证据表明，产前大麻暴露与子代注意力不集中有关。早期的研究发现，产前暴露于大麻的新生儿表现出惊跳反应增强、震颤和视觉刺激习惯化缺陷。在4岁时，这些儿童在麦卡锡儿童能力量表的言语和记忆领域得分较低。
更近期的研究发现，在母亲知晓怀孕后继续使用大麻，与儿童期精神病理学风险增加（如精神病样体验、内化和外化问题）相关。一项针对加拿大安大略省出生登记数据的分析发现，宫内大麻暴露的儿童被诊断为自闭症谱系障碍（ASD）的风险比未暴露者高出50%。
结语
综上所述，大麻及其成分THC和CBD对生殖和发育具有轻至中度的毒性作用。尽管存在生物学上的合理性，但由于混杂因素（如同时使用烟草、酒精、社会经济地位等）和研究方法的局限性，在人类研究中建立因果关系仍然具有挑战性。随着大麻使用率的上升和产品效力的增强，持续监测其对生殖和发育的长期影响，并加强公众教育，是至关重要的公共卫生任务。
