《eBioMedicine》：Difluoroboron Curcumin/Glycyrrhizic Acid Liposome-Incorporated Mg2?-Chelated Microgel for MRSA-Infected Wound Photothermal Therapy
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光热疗法联合微凝胶治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染伤口的研究。通过微流控技术制备含二氟硼-姜黄素（DF-Cur）和甘草酸（GA）的脂质体复合Mg2+微凝胶（GD Lip@Mg），在450nm激光辐照下实现高效杀菌，抑制细菌应激蛋白HSP60，促进伤口愈合相关NGF上调和MMPs下调，同时避免热损伤。动物实验证实其安全性和有效性，为耐药菌感染治疗提供新策略。
作者列表：朱一熙（Yixi Zhu）、方玉玉（Yuyu Fang）、苏丽军（Lijun Su）、李学波（Xuebo Li）、郭鹏（Peng Guo）、段佳（Jia Duan）、冉可梅（Kemei Ran）、黄娜（Na Huang）、陈新月（Xinyue Chen）、陈向宇（Xiangyu Chen）、刘阳（Yang Liu）、钟张峰（Zhangfeng Zhong）、张晨（Chen Zhang）、张金明（Jinming Zhang）
四川省中医药种质资源创新与高效利用重点实验室，成都中医药大学药学院，中国成都 611137
摘要
目的
光热疗法在治疗伤口感染方面显示出潜力，但由于光热剂的不稳定性及可能导致的组织损伤，其应用受到限制。本研究旨在开发一种能够清除耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）并促进伤口愈合的策略。
方法
在确认二氟硼姜黄素（DF-Cur）具有稳定的光热活性后，我们利用微流控技术制备了一种镁离子（Mg2?）螯合的微凝胶（GD Lip@Mg），该微凝胶能在脂质体中同时释放DF-Cur和甘草酸（GA）。随后系统地检测了其光热性能以及体外和体内的抗菌能力。我们在大鼠和猪模型中评估了GD Lip@Mg对MRSA感染全层伤口的治疗效果，并探讨了其作用机制。
结果
蛋白质组学分析表明，甘草酸能够抑制细菌应激反应伴侣蛋白HSP60，从而直接增强DF-Cur介导的光热杀菌效果。GD Lip@Mg结合450纳米激光照射后，细菌数量减少了99.9%以上，促进了上皮再生、胶原蛋白沉积和血管密度增加，并使巨噬细胞从M1型向M2型转变，且未造成热损伤。转录组数据表明，这些效应与光热诱导的神经生长因子（NGF）上调和基质金属蛋白酶（MMPs）下调有关。
结论
GD Lip@Mg结合激光照射可有效减少MRSA负荷并促进伤口愈合，为耐药菌引起的感染伤口提供了一种可行的治疗手段。
引言
皮肤伤口，尤其是那些被多重耐药病原体感染的伤口，构成了严重的临床挑战（Zhang等，2025；Uberoi等，2024）。标准治疗方法如清创、全身抗生素使用和引流主要通过单一机制发挥作用，尽管这些方法常联合使用，但仍无法有效应对非愈合组织的复杂病理生理过程，导致伤口愈合受阻或延迟（Martin等，2024；Ding等，2022）。因此，光热疗法（PTT）因其非侵入性、低系统毒性、靶向性和能够规避抗生素耐药性而受到广泛关注（Liu等，2025；He等，2023）。光热剂通过将近红外光转化为局部高温，既能消灭游离细菌也能清除生物膜中的病原体，同时调节伤口微环境（Wang等，2024a；Fu等，2023）。然而，现有的光热剂普遍存在光降解问题、稳定性不佳以及合成过程复杂，这些因素限制了其临床应用（Lou等，2026；He等，2024）。因此，开发具有高光热转化效率、优异光稳定性和可规模化生产的天然来源或生物启发型光热剂，对于推动光热疗法的临床应用至关重要。
姜黄素是姜黄（Curcuma longa）中的多酚类化合物，具有广泛的抗炎、抗氧化和抗菌活性（Wang等，2025a；Hasanzadeh等，2020）。然而，其作为光热剂的临床应用受到转化效率低、快速光漂白和溶解度低的限制（Yuan等，2025；Zhao等，2024a）。通过在姜黄素结构中引入二氟硼（BF?）螯合物，可以增强其光热转化效率并抑制光降解（An等，2024；Paisley等，2021；Wang等，2021a；Fang等，2020）。然而，所得的二氟硼姜黄素（DF-Cur）仍具有疏水性，在光照下会诱导细菌产生热休克蛋白（HSPs），从而赋予细菌短暂的热耐受性（Huang等，2024；Xue等，2025；Overchuk等，2023；Khan等，2025a）。脂质体因其出色的药物输送能力、良好的生物相容性和靶向潜力而受到关注（Khan等，2024；Chu等，2023）。我们利用之前开发的仅含有内源性甘草酸（GA）的脂质体，将DF-Cur封装在其中。甘草酸不仅提高了DF-Cur的溶解度，还通过其内在的伴侣蛋白活性抑制了HSP表达，进一步增强了其抗炎和抗菌效果（Li等，2025a；Qian等，2022；Yang等，2017；Wang等，2024b）。然而，脂质体缺乏黏附性，容易从伤口中清除，因此需要延长其在伤口中的停留时间以充分发挥光热治疗效果。
水凝胶常被用作伤口敷料，它们能够结合脂质体的黏附性和缓释特性，延长脂质体在伤口上的停留时间，从而提高治疗效果（Zhang和Khademhosseini，2017；Li等，2023）。但传统水凝胶的机械性能与动态伤口环境不匹配，且控释效果不佳，容易引发渗出液形成（Lu等，2024a）。微凝胶作为一种新兴替代方案，其多孔结构有利于细胞渗透，促进上皮再生，并通过协同释放生物活性物质促进血管生成和局部血液循环（Xuan等，2024）。微凝胶通常通过乳液或逆乳液聚合法制备，但这些方法步骤复杂且参数控制严格（Hann等，2025）。微流控技术可以精确控制流体流动，生产出直径均匀的微球，克服了传统方法的颗粒大小不均匀问题（Wang等，2023；Zhao等，2024b）。金属离子（如Mg2?）可通过多种方式促进伤口修复，其中Mg2?可增强支架的生物活性、缓冲酸性伤口环境、抑制细菌定植，并促进角质形成细胞增殖和新生血管形成，为感染伤口管理提供了多方面的解决方案（Xiong等，2023；Guo等，2022；Li等，2024a）。
本文介绍了一种结合光热抗菌活性和镁离子螯合促血管生成功能的微凝胶平台，用于感染伤口的治疗。首先，将DF-Cur封装在脂质体中（用甘草酸替代胆固醇以提高其水溶性和光热稳定性），然后通过微流控光聚合制备单分散微凝胶微球实现控释。最后，加入镁离子后，微球内的甲基化多巴胺中的儿茶酚基团发生交联，形成稳定的微凝胶网络，发挥抗菌和抗炎作用，并释放有利于血管生成和伤口修复的生物活性物质。该平台为皮肤伤口治疗提供了有潜力的方法（图1）。
材料
甘草酸来自中国大连的Meilunbio公司。卵黄卵磷脂（磷脂酰胆碱含量>68%，磷脂酰乙醇胺含量<20%）来自上海AVT制药有限公司。万古霉素和利奈唑胺来自上海Aladdin生化技术有限公司。罗丹明来自上海Yuanye生物技术有限公司。0.1%（w/v）结晶紫溶液来自北京Coolaber公司。海藻酸钠来自成都Kelong化学公司。Triton X-100来自默克生命科学公司。
光热GD Lip的制备与表征
在本研究中，DF-Cur按照我们团队之前报道的合成方法制备
16，并通过一系列光谱分析验证了其身份（图S1A-C）。为了评估其光热潜力，对DF-Cur和姜黄素（Cur）在不同浓度和激光功率下进行了照射实验。结果表明，DF-Cur的光漂白现象明显低于姜黄素，显示出更好的光稳定性（图S1D-G）。
讨论
本研究评估了一种针对MRSA感染伤口的光热-免疫调节策略。二氟硼姜黄素（DF-Cur）在450纳米激光照射下表现出更强的抗菌活性，当与甘草酸（GA）联合使用时效果更佳。这两种物质通过镁离子微凝胶（GD Lip@Mg）共同释放。单次治疗即可显著减少细菌数量并促进大鼠和猪模型的伤口愈合，且不会对周围组织造成热损伤。
作者贡献声明
段佳（Jia Duan）： 方法学设计。
冉可梅（Kemei Ran）： 数据整理。
张金明（Jinming Zhang）： 文章撰写、审稿与编辑、项目管理、资金获取。
苏丽军（Lijun Su）： 形式数据分析。
李学波（Xuebo Li）： 实验研究。
钟张峰（Zhangfeng Zhong）： 资源协调。
朱一熙（Yixi Zhu）： 初稿撰写、验证、形式数据分析、概念构思。
张晨（Chen Zhang）： 文章撰写、审稿与编辑、实验研究、资金获取。
方玉玉（Yuyu Fang）： 资源协调、形式数据分析。
陈向宇（Xiangyu Chen）： 数据整理。
刘阳（Yang Liu）： 项目监督、方法学指导。
黄娜（Na Huang）：
利益冲突声明
作者声明没有已知的可能影响本研究结果的财务利益或个人关系。
致谢
本研究得到了中国国家自然科学基金青年科学基金（项目编号82505040）、成都市人民政府与成都中医药大学联合创新基金（项目编号WXLH202402011）、成都市科技项目-重点研发支持计划（项目编号2024-YF05-02677-SN）、澳门科学技术发展基金（FDCT 0047/2025/ITP1、0123/2022/A、0008/2023/RIC和001/2023/ALC）以及四川省相关项目的支持。
