《ACS Omega》：Base-Regulated Spiroannulation: Insights into the Palladium-Catalyzed [2 + 2 + 1] Annulation of 1,2-Dihaloarenes, Alkynes, and 2-Naphthol
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本文通过密度泛函理论（DFT）系统阐明了钯催化1,2-二卤芳烃、炔烃和2-萘酚的[2+2+1]螺环化反应机理，揭示了包括C–I氧化加成、炔烃插入、C(sp2)–H活化、C–C偶联、C–Br氧化加成、O–H活化和还原消除在内的关键步骤。研究确认最终还原消除和螺环化过程是默认条件下的决速步骤，自由能垒为33.1 kcal·mol–1。理论预测与实验观察高度一致，深入解析了碱添加剂和配体对反应路径、效率及区域选择性的调控机制，为优化反应条件和设计新型过渡金属催化转化提供了重要理论依据。
碱调控的螺环化反应：钯催化[2+2+1]环化反应机理的深入解析
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引言
螺环结构，特别是含有全碳季碳立体中心的螺环骨架，是众多功能分子（如Spirobrasinin、Satavaptan和Coixspirolactom）的核心结构，这些分子展现出显著的生物活性或光物理性质。传统合成螺环结构的方法主要依赖于分子内反应，其效率很大程度上受限于底物的结构复杂性。为了克服这一局限，过渡金属催化转化，如[3+2]、[4+1]和[2+2+1]环加成反应，已成为合成螺环化合物的重要策略。其中，钯催化转化因其高反应活性以及钯易于引发氧化/还原反应的能力而受到特别关注。
与分子内螺环化和双组分螺环化相比，三组分螺环化通常在以下几个方面表现出更高的复杂性：首先，三组分反应中存在多个反应位点，这常常给位点特异性反应控制带来挑战，导致生成多种异构体；其次，组分之间固有的反应性差异通常会导致预测的反应序列和路径发生偏差；第三，三组分反应中底物相容性随特定反应条件的变化会显著影响产物的多样性。所有这些都对实现三组分螺环化的选择性控制提出了巨大挑战。此外，三组分螺环化通常涉及多个基元步骤和大量中间体，这些中间体的稳定性和反应性在决定整体反应结果中起着至关重要的作用。因此，利用简单易得的起始原料，通过三组分反应开发构建螺环结构的高效方法仍然是有机合成的一个重要焦点，而在原子和分子水平上全面理解这些三组分螺环化反应，是推动对反应产物和选择性进行更精确控制的基本驱动力。
2021年，Wu课题组报道了以Pd(OAc)2为催化剂，dppp为配体，1-溴-2-碘苯、1,2-二苯乙炔和2-萘酚的[2+2+1]螺环化反应。该反应在1,4-二氧六环溶剂中于130°C反应16小时后，以优异的收率生成了螺茚酮产物Pa。值得注意的是，当使用不对称炔烃时，反应表现出显著的区域选择性，并且膦配体和碱添加剂都能显著影响反应结果。具体而言，用Na3PO4替代K3PO4添加剂导致产物Pa的收率急剧下降；使用在许多其他钯催化环化反应中表现出优异性能的Cs2CO3也未得到产物。研究者提出了一个简单的反应机理，但该机理未能解释上述配体效应、区域选择性起源以及碱添加剂的影响。
鉴于三组分螺环化固有的更高机理复杂性以及磷酸盐与碳酸盐添加剂之间的显著差异，磷酸盐辅助的钯催化[2+2+1]三组分螺环化反应的详细分子机理仍然不清楚。为此，本研究采用密度泛函理论方法对该钯催化的涉及1,2-二卤芳烃、炔烃和2-萘酚的[2+2+1]螺环化反应进行了全面计算。在阐明详细反应机理的基础上，建立了一个理论框架来合理化几个实验观察结果，包括配体效应、区域选择性和碱添加剂效应。研究特别揭示了Cs2CO3添加剂从根本上调控了反应路径，从而降低了反应可行性。
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结果与讨论
基于先前对其他钯催化反应的实验和机理研究，我们提出并验证了该转化最可能的反应路径。催化循环始于活性物种CAT1与底物R1发生C–I氧化加成，生成中间体INT1a_I。随后，1,2-二苯乙炔插入到INT1a_I的Pd–C键中，通过炔烃插入过程形成中间体INT2a_I。INT2a_I然后与底物R3配位，并在碱添加剂K3PO4的辅助下进行C(sp2)–H键活化，形成中间体INT5a_I。接着，INT5a_I经历C–C偶联，释放一分子K2HPO4并转化为复合物COM5a_I。COM5a_I经历C–Br氧化加成形成中间体INT6a_I。随后，释放的K2HPO4重新参与反应，辅助O–H活化，并在移除KH2PO4·KBr簇后形成中间体INT7a_I。最后，INT7a_I经历还原消除和螺环化，生成螺茚酮产物Pa，同时再生活性物种CAT1。
2.1. 机理
2.1.1. C–I氧化加成和炔烃插入过程
催化循环始于活性物种CAT1与底物R1相互作用形成复合物COM1a_I，释放11.1 kcal·mol–1的自由能。随后，COM1a_I通过过渡态TS1a_I经历C–I氧化加成，生成Pd(II)中间体INT1a_I。该转化的活化能垒极低，仅为1.5 kcal·mol–1，表明在相应反应条件下这是一个高度有利且快速的过程。催化循环随后继续进行，1,2-二苯乙炔与INT1a_I配位，形成复合物COM2a_I。随后的炔烃插入步骤，由过渡态TS2a_I介导，将COM2a_I转化为中间体INT2a_I，活化能垒为21.1 kcal·mol–1。计算的反应半衰期约为0.02秒，表明在130°C的实验温度下容易发生。
对COM2a_I、TS2a_I和INT2a_I的计算三维结构和Wiberg键级提供了对这些物种内键合相互作用的深入理解。在COM2a_I中，Pd1–C3和Pd1–C4距离分别为2.55和2.52 ?，相应的WBI值分别为0.238和0.248。C3–C4键长为1.22 ?，是典型的碳-碳三键特征。相比之下，C2–C3距离为3.20 ?，WBI值仅为0.040，表明相互作用非常弱。所有这些表明炔基在COM2a_I中与Pd原子仅表现出非常弱的配位。在过渡态TS2a_I中，观察到键合的显著变化。C2–C3距离缩短至2.04 ?，WBI值为0.417，表明C2和C3原子之间存在明显的成键趋势。同时，C3–C4键长增加至1.27 ?，而Pd1–C3和Pd1–C4距离分别减小至2.37 ?和2.11 ?。Pd1–C4的WBI值增加至0.659，与COM2a_I中的0.248相比显著上升，表明配位作用明显增强。在中间体INT2a_I中，C2–C3键进一步缩短至1.50 ?，是典型的C–C单键特征，而C3–C4键延长至1.35 ?，从碳-碳三键转变为双键。Pd1–C4和C2–C3键的WBI值分别增加至1.000和0.819。这些发现表明炔烃R2a在此过程中已完全插入到Pd1–C2键中。
2.1.2. C(sp2)–H活化过程
由炔烃插入过程产生的Pd(II)中间体INT2a_I，通过与K3PO4和底物R3的相互作用，经历K2PO4–辅助的金属化-去质子化，通过移除一分子KI转化为中间体INT3a_I。该转化通过过渡态TS3a_I发生，活化能垒为11.4 kcal·mol–1。随后，INT3a_I在K2HPO4的促进下，依次通过过渡态TS4a_I和TS5a_I经历C(sp2)–H活化和氢迁移过程，最终生成中间体INT5a_I。这两步转化的活化能垒分别为16.3和5.9 kcal·mol–1，在130°C的实验温度下很容易达到，确保了催化循环的有效进行。
对中间体INT3a_I、INT4a_I和过渡态TS4a_I的优化三维结构和Wiberg键级为了解C(sp2)–H活化过程中Pd1–C5键的演化提供了宝贵信息。随着Pd1–C5距离从INT3a_I中的2.34 ?收缩到TS4a_I中的2.14 ?，再进一步收缩到INT4a_I中的2.04 ?，相应的WBI值从0.383逐步增加到0.615，再到0.765。这一趋势清楚地说明了Pd1–C5键的逐渐增强，最终导致典型的配位。此后，相对不稳定的中间体INT4a_I经历氢迁移转变为更稳定的INT5a_I，为后续的C–C偶联提供了必要的构型。
2.1.3. C–C偶联和C–Br氧化加成过程
继上述C(sp2)–H活化和氢迁移过程之后，中间体INT5a_I通过一个三中心过渡态TS6a_I经历C–C偶联，同时消除一分子K2HPO4并形成复合物COM5a_I。该转化仅需跨越16.3 kcal·mol–1的活化能垒，表明在130°C的实验温度下是一个非常可行的转化。然而，通过Path a_IV上的过渡态TS6a_IV进行的C–C偶联过程需要更高的总活化能垒30.5 kcal·mol–1。这表明C–C偶联优先通过双齿dppp配位的TS6a_I沿Path a_I进行。之后，复合物COM5a_I通过过渡态TS7a_I经历C–Br键氧化加成，形成Pd(II)中间体INT6a_I。该步骤表现出极低的活化能垒7.9 kcal·mol–1，并且是一个放热过程，表明其热力学上高度有利。
2.1.4. O–H活化和还原消除过程
中间体INT6a_I与先前C–C偶联中释放的K2HPO4形成的复合物转化为更稳定的复合物COM6a_I。COM6a_I随后在K2HPO4的辅助下经历O–H活化，导致形成复合物COM7a_I。在移除KH2PO4·KBr簇后，COM7a_I转变为中间体INT7a_I。整个过程仅需克服3.6 kcal·mol–1的自由能垒并释放19.6 kcal·mol–1的自由能，表明其热力学和动力学曲线都非常有利。然后，八元环中间体INT7a_I转化为INT8a_I，其中观察到Pd原子与萘酚片段的C5原子之间存在明显的空间位阻。这一相互作用得到了非共价相互作用和独立梯度模型分析的证实，这解释了与该转化相关的19.9 kcal·mol–1的自由能显著增加。之后，INT8a_I通过过渡态TS9a_I经历还原消除和螺环化，生成最终产物Pa。该步骤也实现了活性物种CAT1的再生，总自由能垒为33.1 kcal·mol–1，是整个反应的决速步骤。相应的反应速率常数和半衰期分别为3.4 × 10–2h–1和20小时，与在130°C反应16小时后获得90% Pa的实验观察高度吻合。INT7a_I中的C5–C6距离为3.40 ?，在TS9a_I中显著缩短至2.03 ?，在最终产物Pa中进一步缩短至1.53 ?。这些变化证实了C–C偶联和螺环化过程已有效完成。
对整个反应曲线的综合分析表明，从反应物到产物的总转化是高度放热的，释放的总自由能为122.0 kcal·mol–1，表明其热力学可行性显著。最终的还原消除和螺环化序列构成了催化循环的决速步骤，需要33.1 kcal·mol–1的总自由能垒。该步骤的动力学数据与实验数据高度一致，这不仅验证了所采用的计算方法，也证实了此处获得结果的可靠性。
2.2. 碱效应
先前的实验表明，碱添加剂对反应收率有显著影响。例如，使用K3PO4可使产物Pa的收率高达90%，而用Na3PO4替代K3PO4则未能得到所需产物。值得注意的是，在许多其他钯催化转化中表现出优异性能的Cs2CO3也未能得到Pa。这些观察结果暗示不同类型的碱添加剂可能会改变反应机理，从而影响反应的可行性。为了验证这一点，我们在相同计算水平下研究了Na3PO4辅助的决速步骤，发现Na3PO4辅助的决速步骤的自由能面与K3PO4辅助的总体相似。然而，由于Path a_Na上的大多数驻点比Path a_I上的稳定性差，并且COM7a_Na比COM7a_I更稳定，Na3PO4辅助的决速步骤的自由能垒高达38.8 kcal·mol–1。折算的反应半衰期长达2.5 × 104小时，这合理地解释了在Na3PO4辅助情况下实验观察不到产物的现象。
基于Hirshfeld电荷计算的对复合物COM7a_I和COM7a_Na的双描述符电位揭示了它们电子性质的显著差异。两个复合物中C6位点的双描述符均为正值，差异很小，表明该位置具有可比拟的亲电特性。相比之下，两个复合物中的C5位点均表现出负的Δf值，其中COM7a_I中的值比COM7a_Na低0.01102 bohr·e–3，表明前者在该位点具有更强的亲核性。DDP等高线图进一步支持了这一观察，显示在K3PO4辅助的COM7a_I中C5位点的Fukui势比Na3PO4辅助的COM7a_Na中更为显著。COM7a_I中C5位点更负的DDP表明其C5位点具有更优越的活化性。对优化几何参数的进一步检查发现，复合物COM7a_Na中的Na–O键比COM7a_I中相应的K–O键短。这表明COM7a_Na中Na+和PO43–之间的静电相互作用强于COM7a_I中K+和PO43–之间的相互作用，这也解释了COM7a_Na相对于COM7a_I稳定性增强的原因。
因此，COM7a_I在后续涉及C5–C6偶联的还原消除过程中表现出比COM7a_Na更高的反应性，导致K3PO4辅助情况的活化能垒低于Na3PO4辅助的情况。
为了进一步阐明为什么在许多钯催化螺环化反应中表现出优异性能的碱添加剂Cs2CO3在此未能产生任何产物，我们在相同水平下对Cs2CO3辅助的反应进行了计算研究。研究表明，Cs2CO3辅助的反应机理与K3PO4辅助的相比发生了显著变化。中间体INT2a_I首先与Cs2CO3发生配体交换形成复合物COM3a_Cs，随后与底物R3配位形成COM4a_Cs。这两步都是无势垒且自发的，释放19.7 kcal·mol–1的自由能。随后，COM4a_Cs通过过渡态TS3a_Cs经历C(sp2)–H活化形成复合物COM5a_Cs。该步骤需要克服32.9 kcal·mol–1的自由能垒，对应的反应半衰期为16小时，在130°C下是可行的。然而，COM5a_Cs不够稳定，会进一步通过过渡态TS4a_Cs经历C–C偶联，转变为更稳定的复合物COM5a_I，同时释放一分子CsHCO3。COM4a_Cs通过TS4a_Cs转变为COM5a_I的总自由能垒为30.3 kcal·mol–1，分别比TS3a_Cs和类似TS6a_IV的过渡态TS4a_Cs′低约2.6和18.1 kcal·mol–1。从COM5a_I到产物Pa的转化涉及三个过渡态，并伴随55.7 kcal·mol–1的自由能释放。TS7a_I、TS5a_Cs和TS9a_I的自由能垒分别为7.9、1.4和38.5 kcal·mol–1，其中最高的能垒在整個反应中扮演决速步骤的角色。折算的反应半衰期非常长，以至于在130°C的实验温度下该转化非常困难。因此，当使用Cs2CO3作为碱添加剂时，无法获得产物Pa。计算的自由能垒和动力学数据准确预测了Cs2CO3辅助反应的不可行性，并与实验观察完全一致。总之，用Cs2CO3替代K3PO4所诱导的机理改变主要体现在两个方面：反应机理的变化和决速步骤自由能垒的大幅增加。这些变化共同解释了实验中Cs2CO3辅助情况下产物Pa消失的原因，并为使用不同碱添加剂时观察到的收率变化提供了原子/分子水平的见解。
基于Hirshfeld电荷计算的对复合物COM7a_Cs的双描述符电位进一步揭示了其电子性质。COM7a_Cs中C6位点的双描述符为正值，比COM7a_I中的值小0.01928 bohr·e–3，表明该位点在COM7a_Cs中的亲电性弱于COM7a_I。相反，C5位点表现出负的Δf值，与COM7a_I中的相似但高0.04354 bohr·e–3，表明该位点在COM7a_Cs中的亲核性相对于COM7a_I减弱。DDP等高线图证实了这些观察，显示在K3PO4辅助的COM7a_I中C5和C6位点的Fukui势比Cs2CO3辅助的COM7a_Cs中更为显著。这意味着COM7a_I在后续涉及C5–C6键形成的还原消除步骤中具有优于COM7a_Cs的反应性。因此，K3PO4辅助的反应能够以比Cs2CO3辅助的类似反应更低的活化能垒进行。
2.3. 配体效应
PPh3配体已被证明能显著提高许多钯催化螺环化反应的顺畅度。然而，在该反应中用单齿PPh3配体替代双齿dppp配体导致产物Pa的收率显著下降。为了阐明配体效应，我们计算研究了PPh3辅助反应的决速步骤。总体而言，PPh3辅助的决速步骤反应机理与dppp辅助的相似，但识别出两条可能的路径：Path a_PPh3和Path a_2PPh3。Path a_PPh3和Path a_2PPh3上决速过渡态的总自由能垒经计算分别为34.4和35.6 kcal·mol–1，分别比dppp辅助的路径高1.3和2.5 kcal·mol–1。这表明单齿PPh3辅助的反应确实比双齿dppp辅助的反应更具挑战性。此外，反应更可能沿单个PPh3配体辅助的路径进行。从相应的自由能垒折算的PPh3辅助的反应速率约为dppp辅助反应速率的五分之一。这些计算预测与使用PPh3替代dppp配体时反应收率从90%下降到62%的实验观察可接受地吻合。
对过渡态TS9a_I、TS9a_PPh3和TS9a_2PPh3的NCI和IGM分析揭示了它们之间明显但难以区分的C5和C6原子之间的空间排斥，以及所有三个结构中苯基之间明显的π(Ar)···π(Ar)弱相互作用。互补的AIM分析显示，TS9a_I中这种π(Ar)···π(Ar)相互作用的键临界点电子密度为0.0058 au，TS9a_2PPh3中为0.0039 au，均显著大于TS9a_PPh3中的0.0030 au。这表明TS9a_I和TS9a_2PPh3中存在比TS9a_PPh3更强的稳定相互作用，这与它们较低的自由能一致。同时，TS9a_I中C5和C6原子之间的电子密度大于TS9a_2PPh3中的电子密度，表明前者的几何结构相对更稳定，因此通过TS9a_I形成C–C键相对更容易。总之，NCI和AIM结果为观察到的从TS9a_I到TS9a_2PPh3再到TS9a_PPh3稳定性的逐渐恶化和相应自由能垒的增加提供了一个连贯的理论依据，并且它们也强调了电子效应和空间位阻在调节反应收率中的关键作用。
2.4. 区域选择性
实验结果表明，当使用不对称炔烃作为底物时，生成的螺环产物Pb表现出良好的区域选择性，主要产物对应于炔烃R2b的3,4-插入。为了阐明这种区域选择性的起源，我们在相同计算水平下对反应b进行了计算。反应b的反应机理与反应a类似，其决速步骤对应于最终的还原消除和螺环化过程。然而，由于炔烃插入方向的不同，反应b可以通过两条可能的路径进行：Path b_I和Path b′I。对于Path b，TSRDS的总自由能垒为29.8 kcal·mol–1。相比之下，Path b′I上相应的自由能垒为33.3 kcal·mol–1，比Path b_I高3.5 kcal·mol–1。这一差异表明反应b中的炔烃R2b优先经历3,4-插入，促进反应沿Path b_I进行
