《The Clinical Journal of Pain》：Letter to the Editor regarding “Hyperbaric Oxygen Therapy (HBOT) for Management of Complex Regional Pain Syndrome (CRPS)”
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本综述系统阐述了肠道菌群（GM）及其代谢物通过“肠-肝轴”在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD，即非酒精性脂肪性肝病NAFLD）向肝细胞癌（HCC）演变过程中的核心作用。文章深入剖析了短链脂肪酸（SCFAs）、次级胆汁酸（BAs）、氧化三甲胺（TMAO）、脂多糖（LPS）等关键代谢物的动态双向调控机制，揭示了其在疾病不同阶段的保护性与促癌性“悖论”，并展望了以粪菌移植（FMT）为代表的靶向GM疗法在干预MASLD-HCC进程中的转化潜力。
肠道菌群（GM）与肝脏通过“肠-肝轴”进行着密切的对话。当GM失衡（即菌群失调）时，这种和谐的对话被打破，成为代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）发生发展的重要推手，并可能最终将肝脏推向肝细胞癌（HCC）的深渊。这篇综述将带你深入了解GM及其代谢产物在这一危险旅程中扮演的双面角色。
GM与MASLD的关系
健康状态下，肠道内数以万亿计的微生物，主要是厚壁菌门和拟杆菌门，与宿主和谐共生。它们发酵膳食纤维产生有益的短链脂肪酸（SCFAs），参与胆汁酸（BAs）代谢，并构成一道生物屏障，维护肠道完整性，保护肝脏免受肠道来源毒素的侵袭。
然而，在MASLD状态下，GM组成发生显著改变：有益菌（如双歧杆菌、乳酸杆菌）减少，而潜在有害菌（如脱硫弧菌科、变形菌门成员）增多。这种失衡导致肠道屏障受损，内毒素如脂多糖（LPS）得以进入血液，通过门静脉到达肝脏。LPS激活肝脏中的Toll样受体4（TLR4），触发炎症反应，释放肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等炎症因子，加剧肝损伤和炎症。GM失调还会影响SCFAs水平，改变能量代谢和免疫应答，从而促进MASLD的进展。
GM代谢物在从MASLD进展为HCC中的作用
GM产生的多种代谢物是沟通肠道与肝脏的关键信使，它们在MASLD-HCC的演变中发挥着复杂而重要的作用。
短链脂肪酸
SCFAs主要包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐，主要由膳食纤维经GM发酵产生。
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早期保护作用：在MASLD早期，SCFAs通过增强肠道屏障功能（如促进紧密连接蛋白ZO-1和Occludin表达）、调节免疫反应（如抑制核因子κB（NF-κB）信号通路）和改善代谢（如激活G蛋白偶联受体GPR41/43，促进胰高血糖素样肽-1（GLP-1）分泌，改善胰岛素抵抗（IR））来发挥保护作用。
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双重角色与“悖论”：随着疾病向HCC进展，SCFAs的作用变得复杂。丁酸盐在低浓度时可能表现出“悖论”效应，反而支持肿瘤细胞生存。乙酸盐在肝脏中可被乙酰辅酶A合成酶2（ACSS2）转化为乙酰辅酶A，为脂肪生成提供底物，促进肝脂肪变性；在肿瘤缺氧微环境中，ACSS2还能利用乙酸盐促进缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）的乙酰化，驱动肿瘤进展。丙酸盐和甲酸盐则显示出改善屏障功能和抗炎的潜力，但在HCC阶段，甲酸盐也可能通过激活芳香烃受体（AhR）信号等途径促进肿瘤侵袭。
次级胆汁酸
初级BAs在肝脏合成，进入肠道后经GM代谢生成次级BAs，如脱氧胆酸（DCA）和石胆酸（LCA）。
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促纤维化与促癌机制：在MASLD进展中，DCA等次级BAs水平升高。DCA可通过激活NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等炎症通路，诱导氧化应激（如产生活性氧ROS），并抑制法尼醇X受体（FXR）信号，从而加剧肝脏炎症、纤维化和致癌过程。FXR功能抑制会促进Wnt/β-连环蛋白通路激活，增加HCC风险。
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免疫抑制：次级BAs（如LCA）还能诱导CD8+T细胞的内质网应激，抑制其抗肿瘤功能，而熊去氧胆酸（UDCA）则可能恢复T细胞毒性。
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信号通路激活：甘氨脱氧胆酸（GCDA）可通过上调鞘氨醇-1-磷酸受体2（S1PR2），激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路，促进HCC进展。
氧化三甲胺
TMAO来源于食物中的胆碱、肉碱等经GM代谢产生的三甲胺，在肝脏被氧化而成。
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驱动HCC进展：TMAO可通过激活MAPK（如p38, JNK, ERK）和NF-κB通路，促进上皮-间质转化（EMT），从而直接驱动HCC细胞的增殖和迁移。
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塑造免疫抑制微环境：TMAO还能上调基质蛋白骨膜素（POSTN）的表达，激活整合素连接激酶/Akt/mTOR轴，并增加中性粒细胞和调节性T细胞浸润，营造有利于肿瘤生长的免疫抑制微环境。
脂多糖与慢性炎症驱动的癌变
LPS是革兰氏阴性菌细胞壁成分，通过TLR4激活免疫反应。
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慢性炎症与纤维化：GM失调导致肠道通透性增加，LPS易位入血，激活肝内TLR4/NF-κB通路，引发慢性炎症，促进TNF-α、IL-6等炎性因子释放。LPS还能激活肝星状细胞（HSCs），使其转化为肌成纤维细胞，分泌转化生长因子-β1（TGF-β1）等促纤维化因子，导致细胞外基质（如胶原）沉积，推动肝纤维化进程，为HCC发生奠定基础。
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代谢重编程：LPS/TLR4信号可通过NF-κB p65亚基上调肝内谷氨酰胺酶（GLS）的表达。GLS催化谷氨酰胺分解产生谷氨酸和α-酮戊二酸（α-KG），后者进入三羧酸（TCA）循环为快速增殖的HCC细胞提供能量和生物合成前体，这种代谢重编程显著促进HCC进展。GLS抑制剂BPTES可抑制此过程。
氨基酸代谢产物
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色氨酸代谢物：在MASLD慢性炎症环境下，色氨酸代谢倾向于犬尿氨酸途径，产物犬尿氨酸可通过激活AhR抑制抗肿瘤免疫，促进免疫抑制微环境形成。而依赖GM的吲哚途径代谢物（如吲哚-3-丙酸IPA）则具有抗炎、保护屏障功能的作用。
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酪氨酸、苯丙氨酸和支链氨基酸代谢物：它们的代谢紊乱与MASLD严重程度相关，可能通过诱导氧化应激、加剧胰岛素抵抗和促进肝纤维化等方式，参与HCC的发生发展。
粪菌移植
粪菌移植（FMT）作为一种调节GM的有效手段，在MASLD和HCC的干预中展现出潜力。
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在MASLD中的应用：研究表明，FMT可以改善MASLD患者的胰岛素敏感性、肝脏脂肪变性及肠道屏障功能，其作用与增加丁酸盐产生菌等有关。
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在HCC中的潜力：在HCC动物模型中，FMT来自健康供体或对免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗有应答的患者的粪便，可以重塑GM，增强抗肿瘤免疫应答（如通过cGAS-STING-I型干扰素通路），并提高ICIs（如抗PD-1疗法）或放疗的疗效。FMT还能通过抑制中性粒细胞炎症激活和中性粒细胞胞外陷阱形成，来抑制HCC的肝内转移。
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挑战与展望：尽管前景广阔，但FMT的安全性（如病原体传播风险）和个体化疗效仍是需要关注的问题。未来需要更多临床试验来验证其在不同阶段肝病中的确切疗效和安全性。
结论
GM及其代谢物构成的复杂网络在MASLD-HCC的演进中扮演了核心角色。关键代谢物如SCFAs、次级BAs、TMAO和LPS的动态变化，通过影响肠肝轴、免疫应答、代谢重编程和肿瘤微环境，决定了疾病的不同走向。深入理解这些机制，为开发基于GM及其代谢物的新型生物标志物和干预策略（如特定益生菌、精准FMT、代谢酶抑制剂）提供了理论依据和广阔前景，有望为遏制MASLD相关HCC的发生发展开辟新的途径。
