《PATHOLOGY INTERNATIONAL》：High Immunohistochemical Expression of SETD5 as a Candidate Pathological Factor for Dedifferentiation and Prognosis in Liposarcoma
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本研究首次系统评估SETD5在脂肪源性肿瘤中的免疫组化表达，发现其表达水平与脂肪肉瘤去分化程度呈负相关，尤其在去分化脂肪肉瘤（DDLPS）中，SETD5高表达与较差的总生存期显著相关（p<0.001），提示其可作为DDLPS预后评估的候选生物标志物。
引言
脂肪肉瘤是常见的软组织肉瘤类型，其中高分化脂肪肉瘤（WDLPS）和去分化脂肪肉瘤（DDLPS）代表组织学连续谱系。WDLPS以成熟的脂肪细胞分化和惰性临床病程为特征，而DDLPS则表现为脂肪细胞分化缺失和侵袭性增强，常导致不良临床结局。准确识别去分化成分并评估其恶性潜能对制定脂肪肉瘤治疗策略至关重要。
SETD5是组蛋白赖氨酸甲基转移酶家族成员，通过甲基化组蛋白H3第36位赖氨酸（H3K36）在转录调控、常染色质形成及RNA延伸和剪接中发挥关键作用。在脂质代谢中，SETD5与核受体共抑制因子（NCoR）和组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3）形成复合物，作为共抑制因子维持增强子处于低乙酰化的"预备"状态。在早期脂肪形成过程中，该复合物阻止关键脂肪生成调控基因（如Cebpa和Pparg）增强子的组蛋白乙酰化。SETD5从NCoR-HDAC3复合物降解后，增强子发生高乙酰化，促进脂肪细胞分化。尽管已有这些认识，SETD5在间叶性肿瘤特别是脂肪源性肿瘤中的作用仍不清楚。
材料与方法
病例选择
研究回顾了日本栃木县癌症中心2004年1月至2024年12月诊断的649例脂肪源性肿瘤，包括脂肪瘤（270例）、梭形细胞脂肪瘤（50例）、肌内脂肪瘤（48例）、血管脂肪瘤（15例）、DDLPS（54例）、非典型脂肪瘤性肿瘤/高分化脂肪肉瘤（ALT/WDLPS，163例）、黏液样脂肪肉瘤（41例）和多形性脂肪肉瘤（8例）。根据纳入标准最终选取100例进行分析，包括24例DDLPS、24例ALT/WDLPS、12例黏液样脂肪肉瘤、5例多形性脂肪肉瘤和35例良性脂肪瘤。
免疫组化检测
使用兔多克隆抗SETD5抗体（克隆号HPA035574，Sigma Aldrich）对福尔马林固定石蜡包埋组织进行免疫组化染色。通过免疫反应评分（IRS）系统半定量评估SETD5表达，该评分结合阳性细胞比例（0-4分）和染色强度（0-3分），总分0-12分。IRS≥8分为高表达组，IRS<8分为低表达组。
生存分析
从TCGA PanCancer Atlas数据库获取255例肉瘤RNA-seq数据，排除2例硬纤维瘤病后，分析59例DDLPS和194例非脂肪源性肉瘤（包括平滑肌肉瘤、未分化多形性肉瘤、黏液纤维肉瘤、滑膜肉瘤和恶性外周神经鞘瘤）。将SETD5 mRNA表达按四分位数分层，上25%为高表达组，下25%为低表达组。
结果
SETD5在脂肪肿瘤中的表达模式
正常脂肪组织无SETD5表达，良性脂肪瘤中表达极低（脂肪瘤中位IRS 0.8，肌内脂肪瘤0.4）。ALT/WDLPS中SETD5表达显著高于脂肪瘤（p=0.01），主要见于纤维间隔内的肿瘤性间质细胞，而成熟脂肪细胞仅显示弱核表达。
DDLPS中去分化成分的SETD5表达（平均IRS 7.6）显著高于高分化成分（平均IRS 1.1）（p<0.001）。黏液样脂肪肉瘤中，短梭形肿瘤细胞和印戒样肿瘤细胞均显示强核阳性（平均IRS 6.9）。多形性脂肪肉瘤显示最高SETD5表达水平（平均IRS 11.4），单核和多核肿瘤细胞均呈弥漫强核阳性。
临床病理特征与SETD5表达
SETD5高表达与较高核分裂活性（p<0.001）和血管侵犯增加（p<0.001）显著相关。所有WDLPS病例均为SETD5低表达，而所有多形性脂肪肉瘤均为高表达。DDLPS和黏液样脂肪肉瘤中SETD5表达分布均衡。
DDLPS中SETD5表达的预后意义
24例DDLPS中，SETD5高表达与较差总生存期（OS）显著相关（p<0.001），但无病生存期（DFS）无显著差异（p=0.086）。TCGA队列中59例DDLPS的验证分析显示，SETD5 mRNA高表达组OS显著缩短（p=0.016），而194例非脂肪源性肉瘤中SETD5表达与OS无显著相关性（p=0.50），提示SETD5的预后影响可能特异性针对脂肪源性肉瘤。
讨论
本研究首次全面评估SETD5在脂肪源性肿瘤中的免疫组化表达，证明其表达水平与脂肪细胞分化程度呈负相关。SETD5在DDLPS中去分化成分的显著高表达提示其作为去分化识别标志物的潜力，特别是在组织学不典型或过渡渐变的病例中可能具有诊断价值。
SETD5高表达与DDLPS不良预后相关，这与SETD5在其他癌症（如乳腺癌、非小细胞肺癌和结直肠癌）中作为预后标志物的研究结果一致。值得注意的是，SETD5在含脂质肿瘤细胞（如黏液样脂肪肉瘤的印戒细胞和多形性脂肪肉瘤的多形性脂母细胞）中的表达，提示这些细胞的脂质积累可能反映肿瘤相关的异常脂质代谢而非正常脂肪细胞分化。
研究存在一定局限性，包括样本量较小和某些肿瘤类型罕见导致的队列不平衡。DDLPS病例男女比例（19:5）不平衡可能影响分析结果，但TCGA队列分析显示性别对生存无显著影响，提示这种影响可能有限。
结论
SETD5是脂肪肉瘤去分化的有用免疫组化标志物和DDLPS的预后生物标志物。SETD5高表达与较差OS相关，表明其在DDLPS预后分层中的潜在价值。SETD5表达水平与脂肪细胞分化的负相关关系进一步支持其在肿瘤进展和侵袭性中的作用。这些发现表明SETD5表达可能支持去分化诊断并作为预后指标，有助于DDLPS的风险评估。
