《The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease》：Soluble and plaque amyloid associations with peripheral glucose dysregulation modulated by tau pathology in Alzheimer’s disease
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本研究针对阿尔茨海默病(AD)中葡萄糖代谢功能障碍与Aβ病理关联机制不清的问题，探讨了tau病理对血浆OAβ负荷、斑块淀粉样蛋白与系统葡萄糖代谢关系的调节作用。通过横断面研究发现，在无明显tau病理时，可溶性Aβ寡聚体(OAβ)而非斑块淀粉样蛋白与长期血糖调控指标HbA1c存在特异性关联，表明tau分期对识别AD代谢功能障碍易感亚群具有关键价值。
随着人口老龄化加剧，阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)已成为全球性的健康挑战。这种神经退行性疾病的核心病理特征包括β-淀粉样蛋白(Amyloid-β, Aβ)沉积形成的老年斑和tau蛋白过度磷酸化形成的神经纤维缠结。近年来，越来越多的证据表明AD与2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM)有着惊人的相似性，甚至有人将AD称为"3型糖尿病"。这种联系主要体现在葡萄糖代谢功能障碍上——系统性胰岛素抵抗和慢性高血糖会损害中枢胰岛素信号传导，进而加速Aβ沉积和tau蛋白过度磷酸化，最终导致神经元损伤。
然而，关于AD病理与葡萄糖代谢关系的研究结果却存在诸多矛盾。有些研究发现胰岛素抵抗与脑脊液中tau水平升高相关，而使用tau正电子发射断层扫描(Positron Emission Tomography, PET)成像的研究却未能证实这种关联。更复杂的是，在Aβ病理中，可溶性Aβ寡聚体(Oligomeric Aβ, OAβ)和不可溶的斑块淀粉样蛋白可能对葡萄糖代谢产生不同的影响。OAβ被认为是更具神经毒性的形式，它能够直接破坏胰岛素信号通路，抑制胰岛素受体自磷酸化，减少葡萄糖转运蛋白4向细胞膜的转移。而斑块淀粉样蛋白虽然作为AD的主要病理标志物，但其与葡萄糖代谢的关系研究结果并不一致。
这些矛盾可能源于既往研究很少同时评估Aβ和tau病理的相互作用。此外，大多数研究主要关注斑块淀粉样蛋白，而忽视了可溶性OAβ的作用。更重要的是，tau病理在这种关系中的调节作用尚未得到充分阐明。为了解决这些知识空白，来自韩国天主教大学首尔圣玛丽医院精神病学系的研究团队开展了一项创新性研究，成果发表在《The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease》上。
研究人员采用了多种先进技术方法开展此项研究。他们从天主教老年脑影像数据库(Catholic Aging Brain Imaging Database, CABID)中招募了113名参与者，包括认知正常者、轻度认知障碍患者和Aβ-PET阳性痴呆患者。关键技术包括：使用Multimer Detection System(MDS-OAβ)检测血浆中的OAβ水平；通过[18F]-flutemetamol PET评估斑块淀粉样蛋白沉积；采用[18F]-flortaucipir PET进行tau病理评估并确定Braak分期；同时测量空腹血糖和糖化血红蛋白(Hemoglobin A1c, HbA1c)来评估葡萄糖代谢状况。统计分析采用广义线性模型检验 associations 和相互作用。
研究结果部分揭示了丰富的研究发现：
在基线 demographic 和临床数据方面，研究发现Aβ-PET和tau-PET阳性率以及糖尿病患病率随着从认知正常到MCI再到Aβ-PET阳性痴呆的认知阶段逐渐增加。血浆MDS-OAβ水平在Braak III/IV期达到峰值，而在Braak V/VI期下降，表明随着tau病理的进展，可溶性寡聚体向纤维状沉积物转变。
在血浆MDS-OAβ与血糖指标的非线性关联 across Braak分期方面，研究发现血浆MDS-OAβ水平与HbA1c之间存在显著的非线性相互作用，这种作用特异性地出现在Braak III/IV期。具体而言，只有在Braak 0期（无tau病理），较高的血浆OAβ水平才与较高的HbA1c相关，而在Braak III/IV期，这种关联减弱或消失(β = -4.191, 95%CI -7.714至-0.669, p=0.020)。这种阶段特异性效应反映了OAβ轨迹的非单调性——从Braak 0开始上升，在III/IV达到峰值，在V/VI下降。
在全局Aβ-PET SUVR与血糖指标的关联 across tau病理严重程度方面，与OAβ的结果形成鲜明对比的是，研究发现全局Aβ-PET SUVR（代表斑块淀粉样蛋白负荷）与Braak分期在HbA1c或空腹血糖方面均无显著相互作用。这表明斑块淀粉样蛋白与葡萄糖代谢的关联不受tau病理严重程度的调节。
稳健性分析进一步验证了主要发现的可靠性。当将糖尿病诊断作为额外协变量纳入分析时，以及排除痴呆参与者后，血浆MDS-OAβ水平平方与Braak stage III/IV对HbA1c的交互作用仍然保持统计学显著。这表明观察到的关联模式在不同临床条件下都是稳健的。
基于分类风险分层的次要分析为连续生物标志物模型提供了补充信息。研究发现，与低风险参与者相比，高MDS-OAβ风险在Braak I期(β = -2.010)和III/IV期(β = -1.785)与显著较低的HbA1c水平相关，而在Braak V/VI期无显著交互作用。Aβ-PET阳性在所有Braak分期中均未显示显著的交互效应，进一步支持了可溶性OAβ与斑块淀粉样蛋白在葡萄糖代谢中的作用存在差异。
研究结论和讨论部分强调了这项工作的重要意义。本研究首次系统评估了可溶性OAβ和斑块淀粉样蛋白在tau病理调节下对系统葡萄糖代谢的差异性影响。研究发现表明，OAβ负荷与长期葡萄糖失调（HbA1c）相关，特别是在明显的神经原纤维缠结积累之前，而斑块淀粉样蛋白负荷未显示与tau病理的代谢相互作用，这突出了OAβ在系统葡萄糖功能障碍中的特异性作用。
这种阶段特异性效应反映了OAβ轨迹的非单调性，表明OAβ负荷与长期葡萄糖失调的关联在缺乏晚期tau病理时最为明显，而不是反映与tau沉积的直接联系。这一解释与实验证据一致，即OAβ通过受损的胰岛素信号传导、突触功能障碍、神经炎症和下丘脑失调破坏系统葡萄糖调节。
tau病理的调节作用可能通过多种机制实现。Aβ寡聚体促进tau磷酸化，而过度磷酸化的tau或tau功能丧失会损害胰岛素信号传导。因此，随着tau病理的进展，OAβ的代谢效应可能会减弱，可能是由于Aβ-tau相互作用干扰了OAβ相关通路。这与先前研究报告糖尿病或HbA1c与淀粉样蛋白阴性或不显著关联的研究结果一致。
研究还发现OAβ负荷与HbA1c相关，但与空腹血糖无关，表明OAβ负荷特异性与长期代谢应激相关，提示慢性高血糖是一个潜在的治疗靶点。这一发现与证据一致，即OAβ是驱动突触和代谢功能障碍的主要神经毒性物种，而斑块相对惰性。
尽管这项研究具有重要创新性，但也存在一些局限性。横断面设计限制了AD病理与系统葡萄糖代谢之间的因果推断。MDS assay测量的是寡聚化倾向而非OAβ的绝对水平或结构特征，需要谨慎解释。此外，非线性OAβ-HbA1c关联和tau阶段相互作用由于亚组样本量有限应谨慎解释。
总体而言，这项研究证明了OAβ负荷与tau病理在长期葡萄糖失调方面的不同相互作用模式，在最明显没有tau沉积的参与者中。这强调了可溶性OAβ的生物学相关性，并突出了tau在塑造AD系统性代谢改变中的潜在作用。阐明这些相互作用可能有助于确定治疗靶点，并为AD相关代谢功能障碍的干预时机提供信息。
