血浆p-tau与p-tau/Aβ比值在阿尔茨海默病病理中的关联性及诊断价值研究

《The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease》：Association of plasma p-tau and p-tau/Aβ ratio with Alzheimer's pathology

本研究针对血浆磷酸化tau（p-tau）与β-淀粉样蛋白（Aβ）组合能否优于单一p-tau指标预测阿尔茨海默病（AD）病理的问题，通过头对头比较p-tau181、p-tau217、p-tau231及其与Aβ42/Aβ42/40的比值发现，p-tau217为最稳健的生物标志物，p-tau/Aβ比值在反映Aβ病理、脑萎缩和认知衰退方面表现相当或略优于单一p-tau指标，为AD早期检测提供了重要依据。

　　

随着全球人口老龄化的加剧，阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）作为导致痴呆的主要原因，已成为日益严峻的公共卫生挑战。这种神经退行性疾病的病理特征主要表现为大脑中β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块的异常沉积和tau蛋白过度磷酸化形成的神经纤维缠结。在临床症状出现前早期识别这些AD病理标志，对于识别适合疾病修饰治疗的高风险个体至关重要。

过去十年间，血液生物标志物领域取得了显著进展，为AD相关病理变化的检测和监测提供了有前景的工具。与脑脊液检测或正电子发射断层扫描（PET）成像相比，血浆生物标志物具有可扩展性和成本效益的优势，适合大规模筛查和纵向追踪。目前，最为成熟的血浆生物标志物包括Aβ42/40比值和多种磷酸化tau（p-tau）变异体，如p-tau181、p-tau217和p-tau231。研究表明，血浆Aβ42/40和p-tau217的异常属于AD病程中最早期可检测到的变化之一，这些变化与轻微的脑Aβ沉积密切相关。

然而，尽管血浆生物标志物研究取得了显著进展，仍存在一些关键问题亟待解决。例如，结合p-tau与Aβ指标是否比单独使用p-tau能提供更好的预测性能？在多种p-tau变异体中，哪种表现最为稳健？不同自动化检测平台（如Quanterix的Simoa和Fujirebio的Lumipulse系统）之间的结果是否具有可比性？这些问题对于推动血浆生物标志物在临床实践中的广泛应用至关重要。

正是在这样的背景下，陈旭辉等研究人员在《The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease》上发表了他们的最新研究成果，系统评估了血浆p-tau生物标志物及其与Aβ物种比值在预测AD相关病理、脑萎缩和认知衰退方面的效用。

本研究主要采用了以下关键技术方法：研究基于粤港澳大湾区健康老龄脑研究（GHABS）队列的352名参与者，包括227名Aβ阴性和125名Aβ阳性个体；使用Quanterix HD-X和Lumipulse G1200全自动平台检测血浆p-tau181、p-tau217、p-tau231、Aβ42和Aβ40浓度；通过Aβ PET和tau PET成像评估大脑Aβ和tau沉积；利用磁共振成像（MRI）测量海马体积和皮质厚度变化；采用蒙特利尔认知评估（MoCA）进行认知功能评估；使用广义线性模型（GLM）和Cohen's d效应量等统计方法分析数据。

3.1. 受试者特征

本研究纳入了来自GHABS队列的352名参与者，他们均接受了Aβ PET成像，包括227名Aβ阴性和125名Aβ阳性个体。所有参与者的平均年龄为67.5岁，Aβ阴性和Aβ阳性组间的性别分布具有可比性。在认知状态方面，82.8%的Aβ阴性参与者为认知未受损（CU），而62.4%的Aβ阳性参与者被诊断为认知受损（CI）。此外，143名参与者接受了平均随访1.26年的纵向结构MRI扫描，214名参与者接受了平均随访1.43年的纵向认知评估。

3.2. 血浆p-tau生物标志物及其比值在AD连续谱中的比较

研究人员首先比较了不同Aβ阳性和认知状态组中个体血浆p-tau生物标志物及其相应比值水平。就单一p-tau而言，所有变异体（p-tau181^QX、p-tau231^GOT、p-tau217^GOT和p-tau217^Fuji）在Aβ阳性/CU和Aβ阳性/CI组中均显著高于Aβ阴性/CU组。值得注意的是，p-tau217^GOT和p-tau217^Fuji显示出比p-tau181^QX和p-tau231^GOT更大的效应量。

对于血浆p-tau与Aβ肽的组合，所有比值生物标志物在Aβ阳性/CU和Aβ阳性/CI组中也较高，其中p-tau217基比值观察到最显著的效果。在CU个体中，p-tau与Aβ42或Aβ42/40的比值比单独使用p-tau产生更大的效应量差异。当参与者按Aβ PET SUVR四分位数（Q0-Q4）分层时，所有血浆p-tau生物标志物从Q2到Q4组均显示显著更高水平，其中p-tau217^GOT和p-tau217^Fuji表现出最大的效应量。

3.3. 血浆p-tau生物标志物及其比值与脑Aβ和tau沉积的关联

接下来，研究人员评估了血浆p-tau生物标志物与皮质Aβ和tau聚集PET测量值之间的关联。所有p-tau生物标志物，无论是单独使用还是作为与Aβ物种的比值，均与FSP和FBP PET测量的皮质Aβ负荷显著相关。p-tau217^GOT和p-tau217^Fuji与Aβ PET的相关性最强，优于p-tau181^QX和p-tau231^GOT，且与认知状态无关。

当p-tau与Aβ42或Aβ42/40结合时，含有p-tau217的比值与Aβ PET表现出最强的相关性，与单独使用p-tau217相当。此外，这些组合进一步增强了p-tau181^QX和p-tau231^GOT的相关性。关于tau聚集，p-tau217^GOT和p-tau181^QX与颞叶metaROI tau PET的相关性强度相似，均略强于p-tau231^GOT但弱于p-tau217^Fuji。

3.4. 血浆p-tau生物标志物及其比值与神经退行性变和认知衰退的关联

最后，研究人员探讨了血浆p-tau生物标志物在预测脑结构和认知功能横断面和纵向变化方面的表现。正如预期的那样，所有p-tau生物标志物，无论是单独使用还是作为比值使用，均与基线残差海马体积（rHCV）、颞叶metaROI皮质厚度和MoCA评分显著相关，且在CI个体中效应基本保持。两种p-tau217检测方法及其比值 consistently exhibited the highest strength of these correlations.

纵向上，单独的p-tau217^Fuji及其比值与残差海马体积、颞叶metaROI皮质厚度和MoCA评分下降速率的相关性最强，其次是p-tau217^GOT和p-tau181^QX，p-tau231^GOT最弱。对于残差海马体积和MoCA评分的下降速率，p-tau181^QX、p-tau231^GOT和p-tau217^GOT与Aβ42和Aβ42/40的比值显示出比单独生物标志物及其与Aβ40的比值更高的相关性。关于皮质变薄，只有与Aβ42和Aβ40的比值显示出略微升高的相关系数。

本研究通过头对头比较三种血浆p-tau生物标志物（p-tau181、p-tau231和p-tau217）及其与Aβ物种（Aβ42、Aβ40和Aβ42/40）的比值，发现血浆p-tau217水平在Aβ阳性组中显示出更大的倍数增加，并且与Aβ PET、tau PET、脑萎缩和认知衰退的相关性比p-tau181和p-tau231更强。重要的是，当与Aβ生物标志物结合时，p-tau与Aβ42或Aβ42/40的比值在区分AD患者和对照组方面表现出中等程度的改善能力，并且与Aβ病理、脑萎缩和认知衰退的相关性略有增强，特别是对于p-tau181和p-tau231。

这些发现表明，血浆p-tau/Aβ42和p-tau/(Aβ42/40)比值在反映早期AD相关病理和认知衰退方面可能提供相当或适度增强的效用。准确的血浆检测，特别是p-tau217单独或组合使用，为CSF生物标志物提供了简单的替代方案，作为AD的独立诊断测试。p-tau/Aβ42比值可能整合了不同但互补的病理信号：Aβ42和Aβ42/40的降低表明淀粉样蛋白沉积，而p-tau水平的升高反映了Aβ相关的tau过度磷酸化。

该研究的优势在于系统评估了已建立和新兴的血浆p-tau生物标志物，并直接比较了多种p-tau亚型及其与不同Aβ物种的各自比值，为了解它们在检测早期AD方面的相对性能提供了更细致的理解。此外，使用两种广泛可用的平台（Quanterix HD-X和Lumipulse G1200）也通过证明在不同临床和实验室设置中的一致性和潜在适用性，增强了研究结果的转化相关性。

然而，研究也存在一些局限性，如部分参与者缺乏p-tau217^Fuji数据、缺乏纵向PET数据、随访时间相对较短以及可能存在的残留混杂因素。因此，这些发现需要在更大、独立的群体中进一步验证，特别是那些具有纵向血浆和神经影像生物标志物数据的群体。

总之，该研究强调了血浆p-tau生物标志物，特别是与Aβ42或Aβ42/40比值联合使用时，作为检测早期AD病理的敏感且可扩展的生物标志物的潜在相关性，为早期诊断和监测提供了互补信息。随着美国FDA已批准Lumipulse血浆p-tau217/Aβ42比值和Roche血浆p-tau181检测作为临床实践中AD诊断的商业化工具，这些研究发现对于推动血浆生物标志物在全球临床实践中的标准化和应用具有重要意义。