《The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease》：Cost-effectiveness of multimodal intervention for the prevention of dementia in Japan
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本研究针对日本日益加重的痴呆疾病负担，评估了针对轻度认知障碍（MCI）老年人的日本多模式干预试验（J-MINT）的成本效益。研究人员采用时间依赖性队列状态转换模型，从社会角度进行长期经济学评价。结果显示，与常规护理相比，J-MINT方案在35年内人均可节省成本452,826日元，并增加0.08个质量调整生命年（QALY），具有成本效益优势。该研究为日本及类似老龄化社会制定具有成本效益的痴呆预防策略提供了重要经济学证据。
随着全球人口老龄化的加剧，痴呆已成为一个重大的公共卫生挑战。据统计，2019年全球约有5700万痴呆患者，而这一数字预计到2050年将攀升至1.53亿。作为全球第七大死因，痴呆不仅给患者带来痛苦，也给其家庭、照护者以及医疗卫生系统造成了沉重的负担，包括医疗资源消耗和巨大的非正式照护需求。日本是全球老龄化程度最高的国家之一，其文化传统强调家庭照护，这可能进一步加重家庭的照护负担，并影响痴呆照护的整体成本结构。2019年，全球痴呆相关成本高达1.3万亿美元，其中近一半来自非正式照护。在日本，由于家庭照护传统和长期照护服务的相对有限，这一负担可能更为沉重。
面对这一严峻形势，寻找有效的预防策略显得至关重要。近年来研究表明，通过干预可改变的风险因素，可以预防或延迟近半数的痴呆病例。其中，多领域干预措施，即同时针对多种风险因素（如饮食、运动、认知训练、血管风险管理等）进行综合干预，显示出良好的前景。例如，芬兰的FINGER研究表明，这种多模式干预能延缓有痴呆风险老年人的认知衰退。然而，此前大多数经济性评价研究主要基于西方人群，且多关注痴呆高风险人群或已确诊患者，对于亚洲人群，特别是处于痴呆前期关键窗口——轻度认知障碍（MCI）阶段的老年人，其多模式干预的长期成本效益如何，尚缺乏充分证据。
为了填补这一知识空白，一项名为“日本多模式干预预防痴呆试验（J-MINT）”的研究得以开展。那么，将J-MINT这种多模式干预项目应用于日本MCI老年人，从长远来看是否具有成本效益？能否在改善生活质量的同时节约社会成本？为了回答这些问题，Naoki Takashi等研究人员进行了一项深入的成本效益分析，其研究成果发表在《The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease》上。
本研究主要采用了几个关键技术方法：首先是基于J-MINT随机对照试验（RCT）的数据，该试验是在日本五家医疗机构开展的为期18个月的多中心RCT；其次是构建了一个时间依赖性队列状态转换模型（cSTM），用于模拟MCI患者长达35年的疾病进程、资源消耗和生活质量变化；此外，研究还利用日本本土开发的Hisayama风险评分工具来间接评估J-MINT干预对痴呆发病风险的降低效果，并综合估算了医疗成本、公共长期照护成本和非正式照护成本。
3.1. 基础案例分析结果
基础案例分析结果表明，J-MINT项目相比常规护理具有明显的成本效益优势。具体来说，在35年的时间跨度内，J-MINT项目预计人均可节省成本452,826日元（约合4,192美元），同时增加0.08个质量调整生命年（QALY）。这意味着J-MINT是一种“主导”方案，即效果更好、成本更低。常规护理组的预期总成本为19,128,094日元，而J-MINT组为18,675,268日元；常规护理组获得的QALY为12.45，J-MINT组为12.54。
3.2. 敏感性分析结果
一系列敏感性分析均支持基础案例的结果，表明J-MINT项目比常规护理更具成本效益。确定性敏感性分析显示，模型模拟年限和痴呆发病率是影响结果不确定性的关键因素。当模拟年限缩短至10年或5年时，J-MINT虽然仍能带来微小的QALY增益，但成本会高于常规护理，增量成本效益比（ICER）分别升至1,606,600日元和55,945,293日元。当将干预对象假设为痴呆风险更低的普通社区老年人时，ICER为1,966,629日元。然而，在大多数其他场景下（如不同贴现率、干预成本增加、干预效果持续时间变化等），J-MINT仍然显示出成本效益优势。概率敏感性分析的结果也进一步证实了基础案例发现的稳健性。
3.3. 确定性敏感性分析
确定性敏感性分析深入探讨了不同参数变化对结果的影响。分析确认，模型的时间跨度和目标人群的痴呆发病风险是主要的不确定性来源。相比之下，干预效果持续时间的假设对结果稳健性影响较小。即使在效果持续时间设定为10年、20年或30年的情况下，J-MINT依然保持成本效益优势。仅当效果持续时间假设非常短（如3年）时，成本效益优势才会减弱。
3.4. 概率敏感性分析
概率敏感性分析通过同时考虑多个参数的不确定性，对结果进行了评估。在进行了10,000次模拟后，结果显示J-MINT方案有很高的概率位于成本效益优势象限，即具有更高的效果和更低的成本，这强化了基础案例结论的可靠性。
3.5. 场景敏感性分析
场景分析考察了针对特定亚组实施J-MINT的效果。分析发现，如果项目仅针对在RCT中显示效果更显著的亚组，如载脂蛋白E ε4（APOE ε4）等位基因携带者，或对团体运动课程依从性高（出席率≥70%）的个体，则可能获得更大的收益。针对APOE ε4携带者，项目人均可节省成本1,684,387日元，并增加0.24个QALY。针对高依从性组，人均可节省成本535,873日元，并增加0.1个QALY。
本研究证实，对于日本患有轻度认知障碍（MCI）的老年人而言，J-MINT多模式干预项目是一种具有成本效益的痴呆预防策略。该方案能够在改善患者生活质量（以QALY衡量）的同时，降低与社会相关的痴呆照护成本。这一发现将多模式干预的成本效益证据扩展到了MCI这一痴呆预防的关键窗口期，为公共卫生决策提供了重要依据。
讨论部分指出，研究结果对痴呆发病率的假设较为敏感。如果未来日本痴呆发病率如其他高收入国家一样呈现下降趋势，那么干预项目的绝对效益可能会受到影响，这提示需要采用更新的发病率数据进行评估。此外，基础案例中假设干预效果在项目结束后持续终生，这一假设存在不确定性。但敏感性分析表明，即使效果持续时间缩短至5年，其ICER（约51万日元/QALY）也远低于通常可接受的成本效益阈值（500万日元/QALY），因此J-MINT在大多数合理假设下仍具有成本效益。
然而，关于多模式生活方式干预能否长期降低认知衰退或痴呆风险，目前仍缺乏确凿的长期随机试验证据。这对于决策者而言是一个挑战：是等待更确凿的证据，还是基于现有证据进行推广，或是投资于进一步研究。利用行政数据进行长期随访被视为一种可行的评估途径。
研究也指出了未来实际推广中可能面临的挑战，如项目依从性、专业人员的可获得性以及地区间医疗资源的差异。此外，针对APOE ε4携带者等特定亚组虽然显示出更大效益，但识别这些亚组会产生额外的筛查成本，这在当前分析中未予考虑，需要在未来实施性研究中加以评估。
综上所述，J-MINT项目展示出了良好的成本效益前景，表明其有潜力成为日本痴呆预防策略中的一个有效组成部分。该研究为在老龄化社会中配置稀缺医疗资源、优先投资于预防性干预提供了有力的经济学论据。在痴呆负担日益加重、医疗卫生体系可持续性面临挑战的背景下，将此类经过成本效益验证的多模式干预措施纳入公共卫生策略，可能是一项明智的长期投资。当然，在大规模推广之前，仍需在真实世界环境中进一步验证其长期效果，并完善相关的实施路径。
