《The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease》：Individualized prediction of transition from subjective cognitive decline to mild cognitive impairment based on multimodal MRI: a 10-year follow-up study
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本研究针对主观认知下降(SCD)向轻度认知障碍(MCI)转化的早期预测难题，通过整合结构MRI(sMRI)、静息态功能MRI(rs-fMRI)和影像组学特征，构建了个体化预测模型。研究纳入了89例SCD患者10年随访数据，最终建立的临床-体积-功能-影像组学模型在训练集和测试集的C-index分别达0.962和0.911，成功开发了包含10个预测因子的列线图，为阿尔茨海默病(AD)的早期干预提供了重要工具。
随着全球人口老龄化进程加速，阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)已成为严峻的公共卫生挑战。据统计，65岁以上人群中AD患病率高达4%–7%，且随年龄增长显著上升。AD病程漫长，从最初的主观认知下降(Subjective Cognitive Decline, SCD)到轻度认知障碍(Mild Cognitive Impairment, MCI)，最终发展为痴呆，往往历经十余年。值得注意的是，当患者被诊断为MCI时，通常已经出现了显著的神经元丢失和不可逆的认知损害。因此，将干预关口前移至更早期的SCD阶段，识别其向MCI转化的风险，对于延缓AD进程、改善患者生活质量具有至关重要的“机会窗口”意义。
SCD是AD临床前阶段，患者主观上感到记忆力或认知功能下降，但客观神经心理学检查结果正常。研究表明，每年约有10%–15%的SCD患者会进展为MCI，而高达60%的MCI患者会在五年内发展为AD。然而，目前临床实践中缺乏有效的SCD进展预测工具。以往的研究多聚焦于MCI向AD的转化预测，对SCD阶段的研究相对较少，且预测精度有限。例如，2021年Yue等人利用基于MRI的脑形态学特征构建机器学习模型，其区分进展性与稳定性SCD的曲线下面积(Area Under Curve, AUC)仅为0.799。2024年Lerch等人基于皮质厚度和皮层下体积的预测模型，最高AUC也仅为0.729。预测精度不足限制了这些模型的临床应用。究其原因，作为AD的最早期阶段，SCD患者的大脑改变非常细微，单纯的宏观结构分析可能难以捕捉到微观结构和功能层面的早期变化。
为了解决这一难题，来自重庆大学附属中心医院医学影像科的研究团队在《The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease》上发表了一项为期10年的随访研究。他们创新性地将多模态磁共振成像技术相结合，旨在全面评估SCD患者大脑的宏观结构、微观结构和功能变化，从而开发出能够准确预测SCD向MCI转化的个体化模型。
为开展此项研究，研究人员整合了来自阿尔茨海默病神经影像倡议(Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, ADNI)、国家阿尔茨海默病协调中心(National Alzheimer's Coordinating Center, NACC)和开放获取影像系列-3(Open Access Series of Imaging Studies-3, OASIS-3)三大数据库的89例SCD患者数据。所有患者均具有基线结构磁共振成像(sMRI)和静息态功能磁共振成像(rs-fMRI)数据，并完成了长达10年的临床随访。研究采用VB-net深度学习模型进行全脑自动化分割，获取90个皮质、皮质下区域及26个小脑区域的体积特征。基于rs-fMRI数据，提取了低频振幅(Amplitude of Low-Frequency Fluctuations, ALFF)、分数低频振幅(fractional ALFF, fALFF)、局部一致性(Regional Homogeneity, ReHo)等功能指标。同时，从双侧海马体提取了4528个影像组学特征，涵盖强度、形状、纹理等多个维度。通过LASSO回归进行特征筛选，并利用Cox比例风险模型构建预测模型，最终生成可用于临床的列线图。
研究结果
临床与脑体积特征分析
经过10年随访，89例SCD患者中有49例(55.06%)进展为MCI。单因素Cox回归分析显示，年龄是SCD向MCI转化的独立临床危险因素。在脑体积特征中，右侧壳核、双侧海马、双侧尾状核以及小脑蚓部IX–X的体积与疾病进展显著相关。
影像组学与功能特征筛选
通过LASSO回归从4528个海马影像组学特征中筛选出20个最具预测价值的特征，包括3个强度特征、15个纹理特征和2个小波变换特征。同时，从rs-fMRI数据中筛选出8个功能特征，涉及右侧小脑VI小叶、右侧小脑III小叶、蚓部III小叶、左额中回眶部、左侧丘脑、右侧舌回等脑区的ALFF值，以及左颞极中颞回的fALFF值和左海马旁回的ReHo值。
预测模型性能比较
研究人员构建了多种特征组合的预测模型。结果显示，单纯脑区体积模型的训练集C-index为0.702，功能模型为0.816，影像组学模型表现最佳，达0.921。而融合了临床特征、脑体积、功能特征和影像组学特征的组合模型预测性能最优，在训练集和测试集的C-index分别达到0.962(95% CI: 0.95–0.98)和0.911(95% CI: 0.861–0.968)，显著优于其他单一或部分组合模型。
个体化预测列线图开发
基于最优模型，研究团队构建了包含10个预测因子(影像组学评分、功能评分、右侧壳核体积、左右海马体积、左右尾状核体积、蚓部IX–X体积和年龄)的列线图，可用于估算SCD患者在5年、7年和10年内进展为MCI的个体化风险。校准曲线显示预测概率与实际观察值具有良好的一致性，决策曲线分析表明该列线图在合理的阈值概率范围内具有较高的临床净获益。
研究结论与意义
本研究首次成功整合了sMRI、rs-fMRI和影像组学技术，对SCD患者的大脑变化进行了多维度评估，并建立了高精度的个体化预测模型。长达10年的随访期为研究结论提供了强有力的时间维度证据。
研究发现，与认知衰退相关的关键脑区涉及多个神经网络。基底神经节组成部分的壳核和尾状核不仅参与运动控制，也与认知功能密切相关，其体积变化可能是SCD早期认知损害的敏感指标。小脑蚓部通过小脑皮质环路参与空间定向功能，该区域灰质体积减少与SCD认知损害相关。而海马体作为记忆存储的关键脑区，其萎缩是AD的经典早期标志，在SCD阶段可能已出现胆碱能系统功能异常。
特别值得关注的是，影像组学特征能够揭示传统影像学难以察觉的微观结构改变。强度特征反映局部神经元密度，纹理特征体现组织异质性，可能源于Aβ斑块和神经原纤维缠结等病理改变。功能影像指标ALFF/fALFF从能量角度反映大脑自发活动水平，ReHo则表征局部脑区神经元活动的同步性。这些微观和功能层面的改变往往先于宏观结构变化，因此对早期预测具有更高灵敏度。
在临床因素方面，本研究证实年龄是SCD进展的重要预测因子，年龄越大，转化风险越高，这与老年患者更严重的淀粉样蛋白沉积和神经元损伤相符。而教育水平、APOEε4基因型等因素在本研究中未显示预测意义，提示不同因素可能在认知损害的不同阶段发挥各异作用。
该研究的创新之处在于构建了完全基于MRI的无创预测工具，避免了脑脊液检测或有辐射的PET扫描，更适合临床常规应用。开发的列线图使医生能够直观地评估患者个体风险，为高危SCD人群的早期识别和干预提供了客观、可行的决策支持。
尽管本研究存在样本量有限、未进行外部验证等局限性，但其建立的多模态MRI预测框架为AD早期防治开辟了新途径。未来通过扩大样本、纳入纵向变化数据和开展多中心验证，有望进一步优化模型，最终实现AD的超早期精准防控。
