《The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease》：Safety profiles of lecanemab: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials and real-world evidence
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本综述系统评价了lecanemab在早期阿尔茨海默病（AD）治疗中的安全性特征，综合了随机对照试验（RCT）和真实世界证据（RWE）。分析显示，淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）的发生率存在明显的载脂蛋白E ε4等位基因（ApoE4）剂量效应，支持治疗前进行基因分型。标准化输注前预防可降低输注相关反应（IRRs）发生率的异质性。及时识别和管理ARIA对提高治疗耐受性至关重要，为lecanemab的安全临床应用提供了重要依据。
引言
阿尔茨海默病（AD）是常见的神经退行性疾病，也是老年人痴呆的主要原因，给社会带来巨大的经济负担。其病理特征包括细胞外淀粉样蛋白-β（Aβ）斑块沉积和细胞内由过度磷酸化tau蛋白组成的神经原纤维缠结（NFTs）。Lecanemab（BAN2401）是一种靶向Aβ原纤维的人源化单克隆抗体，已获美国FDA批准用于早期AD的治疗。然而，其安全性特征，特别是淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）和输注相关反应（IRRs），仍是全球监管机构和临床医生关注的焦点，并导致了不同的监管决策。本研究旨在通过系统评价和荟萃分析，综合评估来自随机对照试验（RCTs）和新兴真实世界证据（RWE）研究的lecanemab安全性、耐受性和可接受性。
方法
本研究遵循系统评价和荟萃分析（PRISMA）指南，检索了从建库至2025年6月的主要数据库和临床试验注册平台。纳入标准为评估lecanemab（10 mg/kg，每两周静脉注射）用于AD患者并报告安全性结局（ARIA或IRRs）的RCTs或RWE研究。采用随机效应模型进行荟萃分析，计算关键安全性结局的合并发生率，包括ARIA、IRRs以及因不良事件（AEs）、ARIA或任何原因导致的治疗中止。同时通过相对风险（RR）评估了ApoE4基因型对ARIA风险的影响。
结果
共纳入2项RCTs和5项RWE研究，涉及1576名患者。
ARIA发生率：ARIA的汇总发生率为19%（95% CI: 16%-23%）。ARIA水肿（ARIA-E）为10%（95% CI: 7%-13%），ARIA出血（ARIA-H）为11%（95% CI: 6%-17%），ARIA-E和ARIA-H同时发生率为6%（95% CI: 4%-9%）。症状性ARIA发生率为3%（95% CI: 2%-4%），无症状ARIA为15%（95% CI: 12%-19%）。
ApoE4基因型对ARIA风险的影响：ARIA风险呈现明显的ApoE4基因剂量效应。在ApoE4非携带者中，ARIA发生率为12%（95% CI: 9%-15%）；在杂合子中升至19%（95% CI: 16%-22%），相对风险（RR）为1.45（95% CI: 1.15-1.82）；在纯合子中高达45%（95% CI: 37%-52%），RR为3.54（95% CI: 2.55-4.92）。这一模式在RCTs和RWE研究中一致。
IRRs发生率：IRRs的汇总发生率为26%（95% CI: 19%-34%），但研究间异质性高（I2 = 82.1%）。在RWE研究中，对接受输注前预防（如对乙酰氨基酚和氯雷他定）的患者进行分析时，IRRs发生率仍为26%，但异质性消失（I2 = 0.0%），表明管理策略的差异是异质性的主要来源。
治疗中止率：在RWE研究中，因任何不良事件导致的治疗中止率为7%（95% CI: 4%-9%），而 specifically 因ARIA导致的治疗中止率为5%（95% CI: 3%-7%）。任何原因导致的治疗中止率在RCTs中存在显著异质性（44% vs. 19%, I2=97.6%），而在RWE研究中为12%。
讨论
本分析揭示了lecanemab安全性的几个关键方面。首先，ARIA风险与ApoE4基因型强相关，支持治疗前进行ApoE4基因分型以进行风险分层和知情同意，尤其对于纯合子患者风险效益比需慎重评估。其次，IRRs虽然常见，但通过标准化的输注前预防（如使用对乙酰氨基酚和氯雷他定）可能实现更一致和可预测的管理，避免使用可能引起行为不良反应的药物如苯海拉明。第三，严重ARIA是真实世界临床实践中安全相关治疗中止的主要原因，强调了定期MRI监测、早期识别和及时管理的重要性。
关于安全性相关的死亡事件，尽管纳入的RCTs和RWE研究中未报告与lecanemab相关的死亡，但来自FDA不良事件报告系统（FAERS）和RCT开放标签扩展（OLE）阶段的数据提示，严重的脑部不良事件（如ARIA、脑出血）与部分死亡病例相关，尤其是在使用抗凝剂或存在严重脑淀粉样血管病（CAA）的患者中风险更高。这警示对于接受或需要抗凝治疗的患者需特别谨慎。
结论
本荟萃分析综合了RCT和真实世界数据，全面评估了lecanemab的安全性特征。ARIA发生率存在明确的ApoE4基因剂量效应，治疗前基因分型对风险分层至关重要。标准化ARIA管理方案是提高治疗耐受性的关键，而标准化的输注前预防有助于管理IRRs。这些发现为lecanemab在临床中的安全且优化应用提供了重要的循证依据。
