《The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology》：Molecular targets of Ergosterol and its derivatives in cancer therapy: Recent trends and strategies to improve its bioavailability
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本文综述了蘑菇中的天然化合物赤藓醇（ergosterol）的抗癌机制，包括调节胆固醇代谢、诱导细胞凋亡及抑制增殖等作用，并探讨了其低水溶性和生物利用度的挑战，提出化学修饰和纳米递送系统等解决方案。
作者：Shivali、Hitesh Kumar、Navneet Agnihotri
印度昌迪加尔潘贾布大学BMS第二区第25部门生物化学系，邮编160014
摘要
癌症是一个重大的全球健康问题，其发病率和死亡率都在急剧上升。肿瘤的外科切除、放疗和化疗仍是现有的主要治疗手段。尽管这些治疗方法能够延长患者的生命，但由于它们的短期或长期副作用，严重影响了患者的生活质量。因此，当前的研究重点在于探索天然化合物作为替代方案，事实上许多天然化合物确实具有抗癌活性。癌症中的复杂代谢重编程促使研究人员需要探索新的创新策略，利用更安全、更有效的天然产物来针对这些异常途径。本文综述了麦角甾醇（Ergosterol）——一种存在于蘑菇中的麦角甾醇类化合物，它不仅能够调节异常的胆固醇稳态，还因其抗氧化、抗炎和降脂特性而表现出独立的抗癌活性。此外，文章还讨论了将其作为药物分子使用时所面临的挑战和局限性，以及通过化学和物理修饰来改善其药理特性的进展。
引言
根据GLOBOCAN 2022的数据，全球每年约有2000万新发癌症病例和970万癌症死亡病例。人口趋势表明，到2050年癌症病例将增加77%，每年将达到约3500万例[1]。传统的癌症治疗方法包括化疗、放疗和手术。除了全身毒性外，传统化疗还面临许多挑战，如最佳剂量的确定、缺乏靶向性、药物代谢迅速以及药物耐药性[2]。因此，当前的研究致力于揭示驱动癌症进展的复杂分子途径，以开发新的创新药物，从而减轻全球癌症负担[3]。人们也在努力利用来自植物、真菌、海洋生物和微生物的天然化合物来治疗癌症，这些化合物可能具有较低的副作用[4]。另一种策略是将这些天然化合物作为化疗增敏剂或辅助剂用于癌症治疗，以逆转药物耐药性并减少全身毒性。
肿瘤细胞中异常的胆固醇稳态被认为是导致转移、药物耐药性和免疫监视的原因，因此是一个有吸引力的治疗靶点。据报道，在肿瘤早期阶段，调节胆固醇外流的转录因子肝脏X受体（liver X receptor, LXR）被下调[5]。通过计算机模拟方法寻找LXR的激动剂，发现麦角甾醇是一种有效的LXR调节剂[6]。麦角甾醇存在于蘑菇和其他真菌中，在维持细胞膜完整性方面起着关键作用。蘑菇已被用于医药目的超过2000年，含有多种生物活性化合物，如甾醇、萜类化合物、酚类化合物和多糖[7]。这些生物活性化合物提取后，在生物制药领域具有巨大潜力[8]。麦角甾醇及其衍生物由于其抗癌[9]、抗氧化[10]、抗炎[11]、降糖[12]和降脂[13]特性，被认为是药物开发的候选分子。除了作为LXR激动剂的作用外，麦角甾醇还通过靶向多种信号通路来诱导细胞凋亡并抑制细胞增殖[14]。然而，由于其水溶性差和口服生物利用度低，麦角甾醇的治疗应用受到限制[15]。麦角甾醇在细胞中的低摄取量是由于它能够增加膜秩序并使脂质双层浓缩，从而限制了包括麦角甾醇本身在内的分子通过膜的传递[16]。为了克服这些挑战，可以探索对麦角甾醇进行结构修饰，以提高其疗效和生物利用度。另一种方法是使用新型有效的药物递送系统，以实现更好的靶向递送，从而提高整体治疗效果。本文旨在引起研究人员对这种天然化合物的兴趣，并深入探讨其药用和抗癌特性及其作用机制。
麦角甾醇及其衍生物的结构和来源
麦角甾醇的化学结构包含一个1,2-环戊烷并苯环核，在5、7和22位置有三个双键，在C-3位置有一个β-羟基，在C-24位置有一个异戊二烯脂肪侧链，如图1(A)所示。麦角甾醇的关键药效团特征包括疏水核心、共轭二烯系统、极性羟基(-OH)和柔性侧链。甾醇中的3β-OH基团可以激活肝脏X受体
麦角甾醇的生物合成
麦角甾醇的生物合成过程非常复杂，在面包酵母中已有广泛研究。合成一个麦角甾醇分子需要24个ATP和16个NADPH分子。该途径可分为三个模块，如图2所示。第一个模块发生在液泡中，其中两个乙酰-sCoA分子在乙酰乙酰-CoA硫醇酶（ERG10）的催化下缩合[44]。然后，羟甲基谷氨酰辅酶A合成酶（ERG13）参与后续反应
麦角甾醇对胆固醇生物合成和稳态的影响
甾醇主要在各种化学、机械和热应力下维持细胞膜的完整性。胆固醇是大多数动物体内的主要甾醇，而真菌在进化过程中选择了麦角甾醇作为其膜甾醇[50]。由于两者结构上的差异，含有胆固醇的膜比含有麦角甾醇的膜更具柔韧性和抗机械应力能力[51]。因此，富含胆固醇的膜
麦角甾醇的抗癌活性
麦角甾醇通过双重调节胆固醇稳态和诱导细胞凋亡来发挥抗癌作用。通过干扰胆固醇的吸收和合成，麦角甾醇剥夺了癌细胞的胆固醇，这对癌细胞的膜完整性和代谢适应性具有不利影响。这种调节的胆固醇稳态不仅削弱了细胞的生存途径，还使癌细胞对应激诱导的凋亡更加敏感。同时，麦角甾醇还可以直接激活凋亡级联反应
麦角甾醇作为其他疾病药物分子的潜在益处
麦角甾醇具有多种药理特性，如降脂、降糖和神经保护作用，这些特性突显了其作为有价值药物分子的潜力。
糖尿病是由于胰腺胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗导致的血糖水平升高。从可食用蘑菇Pleurotus ostreatus中提取的麦角甾醇在L6肌母细胞和KK-AY小鼠模型中改善了糖尿病症状[12]。
使用麦角甾醇作为药物分子的缺点
尽管麦角甾醇作为治疗多种疾病的药物分子显示出潜力，但其治疗应用仍受到诸多限制。其主要障碍是口服生物利用度低和水溶性差。由于这些问题，药物在摄入后需要较长时间才能达到血液中的最高浓度（Cmax）。一项在大鼠中的药代动力学研究表明，暴露于麦角甾醇36小时后
对麦角甾醇及其衍生物进行化学修饰以提高药代动力学潜力
药物的化学结构决定了其理化性质，进而影响其吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADME/Tox）特征。对目标药物分子的化学结构进行分子修饰是药物设计和发现的一种可靠且经济有效的方法[119]。药效团模型利用计算机辅助药物发现（CADD）工具生成基于结构和配体的模型，帮助研究人员
对麦角甾醇进行物理修饰以优化药物递送系统
研究人员利用纳米技术开发了纳米颗粒作为纳米载体，将药物成功递送到目标部位[138]。纳米颗粒的多功能特性归因于其独特的小尺寸、可定制的表面和改善的溶解性[139]。不同类型的纳米颗粒，如聚合物纳米颗粒、脂质纳米颗粒和表面活性剂纳米颗粒，在表3中进行了总结。
聚合物纳米颗粒通常是胶体性质的，由
其他药物发现和递送策略
超级增强子（SEs）是消化系统肿瘤进展的关键驱动因素，可以成为新的治疗靶点。能够靶向SE成分（如溴结构域和末端结构域（BET）及周期依赖性激酶（CDK）的植物化学物质为治疗这类癌症提供了新的方向[150]。研究人员还开发了靶向递送载体，如E.coli Nissle 1917 (EcN)，用于将肿瘤抑制基因或抗癌药物递送到肿瘤中
结论与未来展望
胆固醇代谢重编程是癌症的一个新兴特征，在药物耐药性和转移中起着重要作用，这两者是癌症相关死亡率的关键因素。最新的研究集中在利用胆固醇稳态作为治疗手段，无论是单独使用还是作为化疗增敏剂。在癌症治疗背景下，由于麦角甾醇与胆固醇的结构相似性，它可以作为肝脏X受体（LXR）的调节剂，提供新的治疗途径
未引用的参考文献
[153]
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的利益冲突或个人关系可能影响本文的研究工作。
致谢
Shivali衷心感谢科学与工业研究委员会（CSIR）提供的奖学金（文件编号09/0135(11995)/2021-EMR-I）。Hitesh Kumar衷心感谢大学拨款委员会（UGC）提供的奖学金（参考编号221610136259）。Shivali、Hitesh Kumar和Navneet Agnihotri感谢印度新德里的UGC提供的基础设施支持，使这项工作成为可能。图形摘要使用BioRender软件制作。
