《The Lancet Haematology》：Management of transfusion-dependent β-thalassaemia in the era of novel therapies: a prioritisation-based matrix for settings with limited resources
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β-地中海贫血是一种遗传性血液疾病，患者常需终身输血及铁过载监测。尽管治疗手段如基因疗法不断进步，但全球资源分配不均，尤其在低收入国家，患者难以获得新型疗法。本文提出基于需求、效益和风险的决策矩阵，指导资源有限地区的治疗优先级，强调多学科协作与循证实践的重要性。
Khaled M Musallam|Sujit Sheth|Maria Domenica Cappellini|Farrukh Shah|Stefano Rivella|Vijay G Sankaran|Kevin H M Kuo|Vip Viprakasit|Androulla Eleftheriou|Michael Angastiniotis|Franco Locatelli|Ali T Taher
阿拉伯联合酋长国阿布扎比Burjeel医学城Burjeel癌症研究所罕见血液疾病与地中海贫血及镰状细胞病研究中心
摘要
β-地中海贫血是一种遗传性血红蛋白病，其特征是红细胞生成效率低下和不同程度的慢性贫血，主要分布在从地中海盆地和中东延伸到东南亚的地区。患有严重表型的患者需要终生接受输血、监测铁过载并进行螯合治疗。由于获取治疗的困难，管理不善仍直接导致许多地区的发病率和死亡率上升。在过去的几十年中，人们对β-地中海贫血发病机制的理解有所提高，从而开发出多种疾病修饰疗法和治愈性基因调控技术。然而，全球在获取这些治疗方面的差异以及专业知识的缺乏阻碍了它们的广泛应用，尤其是在资源有限的国家，这些国家有超过80%的患者生活在那里。关于哪些生物标志物可以预测患者对治疗的反应仍存在不确定性，这进一步复杂化了患者的治疗选择。除了需要实施获取治疗的计划和实用的国家卫生政策外，治疗医生根据现有证据和专家意见对患者进行优先排序对于确保采取谨慎的资源管理方法至关重要。本文提供了一个决策矩阵，根据需求、益处和风险来优先考虑干预措施，并在标准治疗不可用时确定替代方案。该矩阵参考了地中海贫血国际联合会的指南、最佳可用试验数据和现实世界证据，以及作者们（血液学家、骨髓移植医生、患者组织代表、转化科学家和试验研究人员）之间的虚拟讨论结果。
引言
β-地中海贫血是一种遗传性血红蛋白病，表现为β-珠蛋白链生成缺陷、红细胞生成效率低下和慢性贫血。需要终生输血的患者被称为依赖输血的β-地中海贫血患者，这种疾病在该地区最为普遍，从地中海盆地和中东一直延伸到东南亚。由于人口迁移，美国和北欧的大型多民族城市中也报告了越来越多的病例。1在过去二十年里，依赖输血的β-地中海贫血患者的治疗方法和管理方案有了显著进步，这改善了美国、欧洲等国家的发病率和死亡率。不幸的是，超过80%的依赖输血的β-地中海贫血患者生活在低收入或中等收入国家，这些国家在传统和新型护理方面的可及性非常有限，主要是由于医疗覆盖不足和专家及专业设施数量有限。同时，其他公共卫生问题（如传染病）的紧迫性以及普遍医疗覆盖的缺失——导致自付费用增加——给β-地中海贫血的基本护理带来了巨大挑战。缺乏国家预防计划也加重了疾病的总体负担和资源消耗。
医疗提供者和系统在治疗分配和患者优先排序方面经常面临伦理和临床困境，尤其是当某些疗法只能为部分患者提供时，因为这些疗法的适用范围广泛且没有头对头的比较研究。在本文中，我们提供了一个决策矩阵，根据患者的需求、潜在益处和风险来优先考虑特定干预措施，以支持在资源有限的环境中的实施（见图）。建议的优先级基于地中海贫血国际联合会的指南、最佳可用试验数据和现实世界证据，以及所有作者通过虚拟讨论达成的共识。作者团队包括儿科和成人血液学家及骨髓移植医生，他们在亚洲、中东、欧洲和北美的临床护理经验合计超过200年。团队还包括参与所有新型地中海贫血疗法开发的转化科学家和试验研究人员，以及地中海贫血国际联合会的领导层，以确保建议以患者为中心。
支持性治疗
对于依赖输血的β-地中海贫血患者，红细胞输血是治疗的基石。是否为患者提供定期输血应根据患者的基因型（如果已知的话）或诊断后不久出现的表型来决定。1以输血前血红蛋白水平9.5 g/dL或更高为目标的输血计划可以充分抑制无效的红细胞生成，从而提高生活质量。
疾病修饰疗法
人们尝试重新利用能够诱导胎儿血红蛋白的药物，以减少依赖输血的β-地中海贫血患者的输血负担。11大量证据来自关于羟基脲的研究，最近也有关于沙利度胺的研究，这些药物可以单独使用或联合使用。11, 12, 13, 14, 15这些疗法相对便宜，但大多数数据来自少数国家的小规模试验或观察性研究。
治愈性治疗
所有患者都应考虑接受治愈性的异基因造血干细胞移植（HSCT）或基因疗法。我们建议对于基因型严重、输血负担重、对铁螯合治疗不耐受或有严重毒性的患者，或者存在同种免疫反应的患者优先考虑这些选项，同时确保患者身体状况适合并愿意接受基于白消安的骨髓清除治疗（控制铁过载，无器官损伤），并且有治愈的潜力。
结论
尽管依赖输血的β-地中海贫血的治疗选择正在迅速增加，但仍需要制定策略以确保所有人都能公平地获得创新疗法。这些策略不仅依赖于行业解决方案和不同社会经济环境中的实际政策，还需要治疗医生的实际和知情实施，他们必须充分了解各种治疗方案的利弊。这些医生需要提供必要的信息。
利益声明
KMM从诺华（Novartis）、百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb，隶属于Celgene Corp）、Agios Pharmaceuticals、CRISPR Therapeutics、Vifor Pharma、诺和诺德（Novo Nordisk）和Pharmacosmos公司获得咨询费用；还从Agios Pharmaceuticals和Pharmacosmos公司获得研究资金。SS从Agios Pharmaceuticals、百时美施贵宝和诺和诺德公司获得咨询费用；同时是Vertex Pharmaceuticals临床试验指导委员会的成员；并从Agios Pharmaceuticals和百时美施贵宝公司获得临床试验研究资金。
