《Tetrahedron》：Unified total synthesis of colisporifungin, ophiotine and verruculin
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本研究报道了针对具有共同环状脂六肽框架的colisporifungin (1)、ophiotine (2)和verruculin (3)的首例统一汇聚式全合成。通过溶液相肽合成策略，以三肽片段与脂三肽片段的连接/环化为关键步骤，成功构建了含三个D-氨基酸和β-丙氨酸的环状脂肽骨架。该合成路线通过后期环化缩合实现高效构建，并为该类活性天然产物的构效关系研究提供了物质基础。
在天然产物化学领域，环状脂肽类化合物因其复杂的结构和多样的生物活性而备受关注。其中，colisporifungin、ophiotine和verruculin等组成的aselacin家族成员具有共同的结构特征：包含N-酰基-D-谷氨酰胺、L-苏氨酸、β-丙氨酸、D-色氨酸、L-或D-丝氨酸以及C-末端氨基酸构成的环状骨架，通过苏氨酸羟基与C-末端氨基酸形成的酯键闭环。尽管结构相似，这些化合物却展现出不同的生物活性谱：colisporifungin可增强卡泊芬净的抗真菌效果，ophiotine具有杀线虫活性，而verruculin则显示抗结核和抗菌活性。然而，由于天然来源有限，这些化合物的生物活性对比研究一直受到制约。
为解决这一难题，日本秋田大学的研究团队在《Tetrahedron》上报道了这三种环脂肽的首例统一全合成策略。该研究创新性地采用汇聚式合成路线，将目标分子拆分为三肽片段和脂三肽片段，通过后期连接-环化策略高效构建了环状骨架。
关键技术方法包括：采用溶液相肽合成技术，通过EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)/HOBt(1-羟基苯并三唑)/NMM(N-甲基吗啉)偶联策略逐步构建肽链；利用HATU(1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸酯)/HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并三唑)/DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)体系进行高稀释环化反应；通过HPLC(高效液相色谱)进行手性异构体分离纯化。
2.1 合成规划
研究人员设计了一条通用的汇聚式合成路线（Scheme 1）。将环状脂肽骨架划分为三肽4和脂肽片段（5、6或7）两个模块，选择β-丙氨酸与L-苏氨酸残基之间位点进行环化反应。该策略通过初始对D-谷氨酰胺进行N-酰化，避免了繁琐的保护基操作。
2.2 三肽4的合成
以Boc-L-Ser-OBn (10)为起始原料，经脱Boc保护后与Boc-D-Trp-OH (11)偶联得到二肽12（两步收率78%）。随后与Cbz-β-Ala-OH (13)缩合获得三肽14（两步收率83%），最后水解苄酯得到目标三肽4（总收率58%）。
2.3 脂肽片段5、6和7的合成
从D-谷氨酰胺(15)出发，经Schotten-Baumann条件N-酰化制得8（68%）和9（74%）。与L-Thr-OBn·HCl (16)通过EDCI/HOAt/NMM工艺偶联得到二肽17（93%）和18（94%）。最后与Boc-D-Phe-OH (19)或Boc-D-Tyr(Bn)-OH (20)酯化，分别以88%、83%和91%的收率获得脂肽片段5、6和7。
2.4 目标分子的全合成
脂肽片段5、6和7经脱Boc保护后，与三肽4通过HATU/HOAt/DIPEA体系偶联，以良好收率（57-74%）和立体选择性（最高12.6:1）得到线性前体21-23。经氢解脱保护后，在高稀释条件下环化，最终以57%（1）、62%（2）和30%（3）的收率完成目标分子的全合成。合成产物的波谱数据与文献报道完全一致。
研究结论表明，该统一合成策略成功实现了colisporifungin (1)、ophiotine (2)和verruculin (3)的全合成，最长线性序列9步，总收率最高达18.6%。关键创新在于：1）采用β-丙氨酸与苏氨酸间的位点选择性环化；2）早期引入脂肪酸链简化合成路线；3）HATU/HOAt体系有效抑制差向异构化。该研究不仅解决了天然产物供应难题，为后续构效关系研究奠定了基础，其模块化合成策略还可推广至其他aselacin家族成员的制备。值得一提的是，这是继Wang等人合成ophiotine (2)之后，该家族化合物的首例系统合成研究，为开发新型抗菌、抗结核药物提供了重要化学基础。
