《Cancer Management and Research》：Alcohol Use, Coronary Heart Disease and Hypertension Modify the Predictive Accuracy of Pre-Operative CEA for TNM Staging in Chinese Colorectal Cancer Patients
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本研究通过回顾性队列分析（n=307）揭示术前癌胚抗原（CEA）与中国结直肠癌（CRC）患者TNM分期显著相关（Stage III–IV vs I–II, HR=1.05, p=0.019），但该关联受饮酒（交互HR=3.11, p=0.031）、冠心病（CHD, 交互HR=0.40, p=0.022）及高血压（HBP）的显著修饰。研究强调需将宿主因素整合至术前风险分层模型，以推进精准肿瘤学（Precision Oncology）实践。
背景
结直肠癌（CRC）是全球第三大常见恶性肿瘤，每年新增病例超过190万，死亡人数达93.5万。准确的肿瘤-淋巴结-转移（TNM）分期对于预后分层和治疗决策至关重要。然而，当前的分期方案通常依赖于侵入性操作，如淋巴结清扫和高级影像学检查，这凸显了对补充性非侵入性生物标志物的需求。癌胚抗原（CEA）是一种在上皮性恶性肿瘤中过度表达的糖蛋白，广泛用于CRC的术后监测。虽然CEA水平升高与西方人群的晚期疾病和不良预后相关，但在亚洲队列研究中也证实了其与肿瘤分期的关联。然而，在特定种族群体（如中国人群）中普遍存在的合并症和生活方式因素是否会改变这种关系，仍不清楚。种族间在肿瘤生物学（例如，KRAS突变率）和生活方式模式（例如，吸烟和饮食习惯）上的差异可能影响CEA的诊断性能。例如，中国患者与西方队列相比，左侧CRC以及高血压和糖尿病等代谢合并症的患病率更高，这些因素可能通过炎症或代谢途径调节CEA的表达。高血压和冠心病与慢性炎症和内皮功能障碍相关，可能改变CEA的脱落或清除。酒精摄入可诱导肠道通透性和氧化应激，可能增加CEA的释放，而吸烟和糖尿病可能通过全身代谢失调影响其产生。尽管存在这些合理的机制，但CEA在中国CRC患者中的预后效用仍未得到充分验证，特别是在普遍存在的合并症和生活方式因素的背景下。目前尚无基于证据的共识指导如何将CEA整合到非西方人群的术前风险分层模型中。
方法
这项回顾性队列研究纳入了2020年1月至2024年12月期间首都医科大学北京潞河医院消化中心收治的所有连续CRC患者。从最初的319例患者筛查池中，严格应用排除标准以确保数据完整性和队列同质性。排除了患有并发恶性肿瘤（例如，恶性黑色素瘤，n = 1）、肿瘤标志物谱不完整（n = 6）和TNM分期数据缺失（n = 5）的患者，最终形成307名参与者的最终队列。本研究遵循《赫尔辛基宣言》的伦理原则，研究方案经北京潞河医院伦理委员会批准（批准号：2023LH-KY-062）。根据国际公认标准，委员会豁免了本研究的个体知情同意，因为使用的是完全匿名的回顾性数据，风险极低，且获得同意不切实际。使用标准化方案从电子病历中系统提取去标识化的人口统计学、临床和病理学数据。基线变量包括年龄、性别、饮酒（定期饮用≥1标准杯/周，持续时间超过六个月）和吸烟状况（从未<100支终生香烟、既往戒烟≥诊断前12个月、当前诊断前12个月内吸烟）。合并症分类为高血压（收缩压≥140 mmHg，舒张压≥90 mmHg，或使用抗高血压药物）、糖尿病（空腹血糖≥7.0 mmol/L或使用降糖药物）、高脂血症（总胆固醇>5.18 mmol/L或使用降脂药物）和冠心病（经心电图、超声心动图或冠状动脉造影证实）。术前血清生物标志物，包括CEA、碳水化合物抗原125（CA125）、153（CA153）、19-9（CA199）、甲胎蛋白（AFP）和铁蛋白，均使用化学发光微粒子免疫分析法（Abbott i2000SR）进行定量。所有检测均在严格的质量控制协议下重复进行，批内和批间变异系数均保持在5%以下以确保分析精密度。主要结局是术前血清CEA水平与晚期结直肠癌分期（III–IV期 vs I–II期）之间的关联。次要结局包括CEA与肿瘤浸润深度（T分期）、淋巴结转移（N分期）和远处转移（M分期）的独立关联。统计分析使用Free Statistics平台（版本2.1）进行。连续变量使用直方图、Q-Q图和Kolmogorov-Smirnov检验评估正态性。分类变量以频率和百分比表示。组间比较使用Student t检验或Mann-Whitney U检验（连续变量）以及Pearson χ2或Fisher精确检验（分类变量）。使用链式方程多重插补法（MICE）处理缺失的协变量数据。升高的CEA水平定义为血清水平≥5 ng/mL（基于NCCN临床截断值）。主要分析使用逻辑回归中的相乘交互作用项检验CEA（连续）与修饰因子（合并症/生活方式）之间的交互效应。多变量逻辑回归模型采用概念性方法构建。核心人口统计学变量（年龄和性别）被先验地纳入。肿瘤位置也因其临床相关性而被保留。其他协变量（合并症和额外生物标志物）如果与结局存在单变量关联（p < 0.01）或是文献中已确立的预后因素，则被选择纳入。该策略确保了模型的简洁性和临床全面性。验证了关键模型假设。使用Box-Tidwell程序检验连续预测变量（CEA）的logit线性，并通过方差膨胀因子（所有VIF < 2.0）确认所有协变量之间不存在多重共线性。使用Hosmer-Lemeshow检验评估最终多变量模型的拟合优度。进行了敏感性和亚组分析以验证稳健性，双侧p值<0.05被认为具有统计学显著性。
结果
研究队列包括307名CRC患者，平均年龄61.4 ± 10.2岁，男性为主（57.7%）。高血压（45.0%）、糖尿病（22.1%）和高脂血症（28.0%）是最常见的合并症，左侧肿瘤占79.8%。为分析清晰，TNM分期分为I–II期（45.3%, n = 139）和III–IV期（54.7%, n = 168）。术前血清CEA水平在III–IV期患者（8.6 ± 6.9 ng/mL）中显著高于I–II期患者（5.2 ± 3.5 ng/mL; p < 0.001）。单变量分析显示，CEA水平升高与晚期CRC显著相关（III–IV期 vs I–II期：风险比[HR] = 1.06 / 1 ng/mL增加，95%置信区间[CI]: 1.02–1.11, p < 0.022）。在经过年龄、性别、合并症（高血压、糖尿病、高脂血症）、生活方式因素（吸烟、饮酒）、肿瘤位置和额外生物标志物（CA125、CA199、AFP、CA153、铁蛋白）调整的多变量模型中，该关联仍然稳健，CEA保持独立的预后价值（HR = 1.05, 95% CI: 1.01–1.9, p = 0.019）。升高的术前血清CEA水平与晚期肿瘤浸润（T分期：单变量HR = 1.16, 95% CI: 1.04–1.28, p = 0.007；多变量HR = 1.15, 95% CI: 1.02–1.28, p = 0.017）、淋巴结转移（N分期：单变量HR = 1.04, 95% CI: 1.01–1.08, p = 0.022；多变量HR = 1.17, 95% CI: 1.15–2.95, p = 0.046）和远处转移（M分期：单变量HR = 1.07, 95% CI: 1.03–1.11, p = 0.001；多变量HR = 1.06, 95% CI: 1.01–1.11, p = 0.018）显著相关，表明其在TNM各组成部分中的关联一致。正式的交互作用检验揭示了显著的效应修饰：饮酒放大了CEA与晚期分期的关联（交互作用p=0.031），而冠心病（CHD）则减弱了这种关联（交互作用p=0.022）。在非高血压患者（调整后比值比[adj.OR] = 1.11, 95% CI: 1.03–1.20, p=0.006）和非糖尿病患者（adj.OR=1.05, 95% CI: 1.01–1.10, p= 0.025）中，升高的CEA水平与不良结局显著相关，但在高血压或糖尿病患者亚组中则不显著（p > 0.05）。在非饮酒者（adj.OR = 1.12, 95% CI: 1.06–1.19, p = 0.002）和非高脂血症患者（HLP=0: adj.OR = 1.07, 95% CI: 1.01–1.12, p= 0.011）中也观察到显著关联。非吸烟者存在边界关联（adj. OR = 1.04, 95% CI: 1.00–1.09, p= 0.080）。值得注意的是，饮酒者表现出比非饮酒者更大的效应量（adj.OR = 1.35 vs 1.12；交互作用 p = 0.004）。冠心病（CHD）患者显示出悖论性的保护性关联（adj.OR = 0.85, 95% CI: 0.75–0.96, p= 0.012），与非CHD患者（adj.OR = 1.05, p = 0.051；交互作用 p = 0.028）形成对比。需要指出的是，CHD患者亚组规模相对较小（n=46）。因此，这一悖论性反向关联的点估计值（adj.OR = 0.85）虽然具有统计学意义，但因其精确度有限和潜在的不稳定性，解释需谨慎。肿瘤位置未显著修饰CEA的预后价值（p > 0.05）。交互分析显示，人口统计学因素、合并症或生活方式因素均无统计学显著的效应修饰（所有变量p>0.05）。事件数不足的亚组（例如，年龄<50岁，n = 30；CRC家族史，n = 6）被排除以确保估计的稳健性。这些结果表明，虽然CEA与晚期TNM分期关联的强度在各亚组间存在差异，但其关联程度是一致的，不存在相乘交互效应。
讨论
本研究证明，术前CEA的预后效用受到饮酒、CHD和高血压的显著修饰。值得注意的是，升高的CEA水平与III–IV期疾病显著相关（调整后HR = 1.05, 95% CI: 1.01–1.09, p = 0.019）。多变量调整后，在T分期进展（adj.HR = 1.15, p = 0.017）、N分期转移（adj.HR = 1.2, p = 0.046）和M分期转移（adj.HR = 1.06, p = 0.018）中也观察到类似的关联。这些结果与之前在西方和亚洲队列中进行的研究结果一致。本研究证实升高的术前CEA水平与晚期T分期相关，支持其在局部浸润过程中调节细胞粘附和免疫逃避的作用。其与淋巴结和远处转移的关联进一步确立了CEA作为肿瘤侵袭性的系统性生物标志物，这在资源有限的环境中尤其有价值，因为那里需要微创工具进行分期。亚组分析揭示了关键的效应修饰：饮酒放大了CEA的预后价值（交互作用HR = 3.11, 95% CI: 1.11–8.74, p = 0.031），饮酒者表现出更强的关联（adj.OR = 1.35，而非饮酒者为1.12）。相反，冠心病（CHD）与关联减弱相关（交互作用HR = 0.40, 95% CI: 0.18–0.87, p = 0.022），导致CHD患者中出现悖论性的反向关联（adj.OR = 0.85, 95% CI: 0.75–0.96, p = 0.012），这表明系统性炎症或心血管药物可能影响CEA动力学，值得进行机制研究。临床上，CEA可能低估CHD患者的肿瘤分期；因此，必须通过影像学检查进行证实。研究还观察到高血压抵消了CEA的预测效用，显著关联仅限于非高血压患者（adj.OR = 1.11, 95% CI: 1.03–1.20, p = 0.006）。这些发现强调了将种族特异性修饰因子整合到基于CEA的分期模型中的重要性。亚组分析揭示了CEA预后效用的异质性。CEA与饮酒之间的显著交互作用表明，乙醇诱导的粘膜损伤或代谢改变可能放大了CEA与晚期疾病的关联。临床上，饮酒者CEA ≥ 5 ng/mL应触发强化分期检查。相反，在高血压亚组中缺乏关联可能反映了涉及血管紧张素转换酶抑制剂或β受体阻滞剂的竞争性途径，这些药物可能独立影响肿瘤生物学。临床上，CEA不应作为高血压患者单独的分期工具。这些发现强调需要整合肿瘤和宿主因素进行个性化的生物标志物解读。尽管循环肿瘤DNA（ctDNA）已成为结直肠癌分子谱分析和微小残留病检测的有前景工具，但其临床效用仍受限于高成本、技术复杂性和在资源有限环境中的可及性。相比之下，CEA作为术前风险分层的成本效益高且广泛可用的生物标志物具有关键优势。CEA仍然是精准肿瘤学中一种具有成本效益的分期辅助工具，可在资源有限的环境中指导ctDNA的分流应用。
结论
本研究证实，术前CEA在中国结直肠癌患者的TNM分期中保持独立的预后能力，但其预测性能受到饮酒、冠心病和高血压的显著影响。这些发现支持对这种常见生物标志物进行更个性化的解读。然而，观察到的交互作用强度，尤其是在较小亚组中，应谨慎解释。未来需要进行更大样本量的前瞻性多中心研究来验证这些效应修饰并探索其潜在的生物学机制。如果得到证实，这些结果可为将这些特定修饰因子整合到术前风险分层算法中提供证据基础，从而推动该人群的精准肿瘤学进展。
