《Cancer Management and Research》：Rhabdomyolysis as a Predominant Multisystem Serious Immune-Related Adverse Event Induced by Sintilimab: A Case Report and Literature Review
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本综述报道一例肺腺癌伴脑转移患者应用信迪利单抗（Sintilimab）后出现罕见且严重的多系统免疫相关不良事件（irAEs），主要表现为免疫性多肌炎累及心肌、横纹肌溶解，并同时伴发免疫性肝炎、甲状腺毒症及继发性肾上腺皮质功能减退。经大剂量糖皮质激素冲击治疗后，患者症状及指标显著改善。该案例凸显了免疫检查点抑制剂（ICIs）临床应用中对多系统irAEs早期识别与干预的重要性。
Abstract
癌症治疗在经历手术、放疗、化疗和靶向治疗后，已进入免疫治疗时代。随着免疫检查点抑制剂（ICIs）的广泛应用，其相关的免疫相关不良事件（irAEs）已成为临床实践中的重要问题。本文报告一例肺腺癌合并脑转移患者在使用信迪利单抗治疗后出现累及心肌的免疫性多肌炎和横纹肌溶解的病例。此外，还同时出现了其他系统的受累，包括免疫相关性肝炎、甲状腺毒症和继发性肾上腺皮质功能减退。经大剂量糖皮质激素冲击治疗后，患者的症状和指标显著改善。
Introduction
免疫检查点是一类负性调节蛋白，可抑制免疫细胞的活性。这一现象使得某些肿瘤细胞能够逃避免疫系统的攻击。免疫检查点抑制剂（ICIs）通过阻断下调通路，刺激T细胞增殖，从而增强机体的抗肿瘤免疫力。然而，在激活抗肿瘤免疫的同时，ICIs可能破坏自身免疫稳态，导致炎症毒性反应，几乎可影响所有系统和器官。这些反应被定义为免疫相关不良事件（irAEs），其中皮肤、胃肠道和肝脏是最常受累的系统。虽然神经肌肉irAEs的发生率低于6%，而ICI相关心肌炎的报道频率为0.27%至1.14%。多系统irAEs的发生则更为罕见。本病例报告涉及一例肺腺癌脑转移患者，在使用信迪利单抗后出现了以横纹肌溶解为表现的严重多系统irAEs，其中一些系统受累非常隐匿，患者并无相应的临床症状。为避免漏诊并利于早期诊断，应及时检测临床指标，并监测患者是否存在多系统受累的可能性。本病例为临床诊断和治疗提供了经验和参考。
Case Presentation
一名55岁女性于2022年被诊断为肺腺癌，基因检测显示存在表皮生长因子受体（EGFR）突变。她接受了右肺病灶介入栓塞术，并接受了八个周期的培美曲塞化疗。此后，她接受了靶向治疗药物吉非替尼的治疗。在复查期间，患者病情稳定。2024年1月31日，头颅MRI显示右额叶和小脑半球占位，伴周围脑实质水肿。结合患者病史，该发现提示为转移性脑肿瘤。由于患者病情进展，她停用了吉非替尼靶向治疗，并接受了三次全身化疗（具体方案不详）。2024年3月23日，头颅MRI显示右小脑半球肿块及周围水肿带较前次扫描增大。化疗无效，疾病持续进展。2024年5月31日，她入住郑州大学第五附属医院放疗科接受全脑放疗，总剂量40 Gy，分20次完成（调强放疗，IMRT）。2024年6月13日，她开始接受信迪利单抗（200 mg）作为抗免疫治疗，联合贝伐珠单抗（600 mg）进行抗血管治疗。该联合方案每三周一次，在放疗过程中共进行了两个周期。
2024年7月8日，患者逐渐出现食欲不振、睁眼困难、舌体活动不灵等症状，起初被忽视。一周后，症状进展，伴有吞咽困难、饮水呛咳、颈部无力、全身肢体无力酸痛、双肩抬举困难、下蹲后站立困难。在此期间患者未接受任何治疗。2024年7月20日，她入院治疗。神经系统检查显示高级精神活动正常，构音稍不清，但能流利回答问题。观察到双侧眼睑下垂，双眼上视受限，舌外伸受限。患者饮水呛咳、吞咽困难，四肢肌力5-级，肌张力正常。四肢腱反射对称减弱，深浅感觉及共济运动无显著异常。脑膜刺激征阴性。患者有高血压病史，通常控制良好。无肝炎、免疫相关疾病或其他心脑血管疾病史。
入院后实验室检查结果如下：心肌和骨骼肌损伤标志物显著升高，包括肌酸激酶（CK）11019 U/L（参考值：40–200）、CK-MB同工酶288.5 U/L（参考值：0–24.0）、乳酸脱氢酶（LDH）1540 U/L（参考值：120–250）、肌红蛋白（MYO）1450 ng/L（参考值：25–58）和心肌肌钙蛋白T（cTnT）0.566 ng/mL（参考值：<0.014）。电解质、肌酐和肾小球滤过率无显著异常。肝功能检查也显示异常，丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高至367 U/L（参考值：7–40），天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高至430 U/L（参考值：15–40）。内分泌检查发现异常。晨间促肾上腺皮质激素（ACTH）为5.4 pg/mL（参考值：7.2–63.3），皮质醇（COR）为37.0 nmol/L（参考值：172.0–497.0）。甲状腺刺激激素（TSH）为0.016 mIU/L（参考值：0.50–5.50），游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）为7.74 pmol/L（参考值：2.80–6.80），游离甲状腺素（FT4）为33.47 pmol/L（参考值：11.50–22.70）。心电图（ECG）显示右束支传导阻滞和ST-T段异常。胸部CT显示心脏无显著异常，并排除了胸腺瘤的可能性。头颅MRI显示垂体无显著异常，未观察到转移性脑部病灶的进展。由于患者意愿和经济原因，未进行肌炎特异性自身抗体检测。
该患者诊断为肺腺癌伴脑转移，曾接受两个周期的信迪利单抗治疗。近期出现眼睑下垂、吞咽困难、肢体无力等症状。入院后，排除了脑肿瘤复发或进展以及卒中作为潜在原因。基于实验室结果以及神经内科、心内科、内分泌科和风湿免疫科的多学科会诊，确诊为信迪利单抗诱导的多系统irAEs，包括累及心肌（1级）的多肌炎（3级和4级）、横纹肌溶解、肝炎（3级）、甲状腺毒症和继发性肾上腺皮质功能减退（2级）。鉴于发生了这些严重（3-4级）多系统irAEs，永久停止了免疫治疗。
患者接受了静脉甲基强的松龙冲击治疗，剂量为每天500毫克。为预防应激性溃疡和胃肠道出血，使用了奥美拉唑。针对横纹肌溶解，同时开始了积极的静脉补液治疗，每天约6升等渗盐水，目标是在最初24小时内维持尿量每小时200-300毫升。使用葡萄糖酸钙纠正高钾血症，并使用100毫升5%碳酸氢钠碱化尿液。密切监测尿量和电解质。两天后，患者眼睑下垂和颈部肌无力症状改善，能够逐渐恢复缓慢经口进食。实验室评估显示CK和CK-MB水平显著快速下降，这支持了开始逐步减少甲基强的松龙剂量（250毫克/天×2天 → 125毫克/天×2天 → 80毫克/天×2天 → 40毫克/天直至出院）。此后，CK和CK-MB在整个住院期间持续稳步下降，出院时已恢复正常。此外，肝酶水平——包括ALT、AST和LDH——也呈现进行性下降，与患者逐渐的临床改善高度一致。一旦症状改善且CK降至2000 U/L以下，补液量也减少至每天2升，随后根据患者情况和实验室结果进行调整和减量。治疗期间观察到血压波动，通过口服缓释美托洛尔和持续输注硝普钠进行管理以稳定血压。实验室参数在入院后约15天恢复正常。患者住院第17天临床显著改善后出院。建议患者继续口服醋酸泼尼松（50毫克/天）并采用递减方案进行维持治疗，并定期随访。出院后两个月电话随访，患者表示所有症状已完全缓解，并已于近期自行停用醋酸泼尼松，总计服用约两个月。但未到医院进行随访检查。
Discussion
自2011年伊匹木单抗（ipilimumab）首次获得FDA批准用于治疗转移性黑色素瘤以来，各种检查点阻断疗法已获准用于多种肿瘤类型。信迪利单抗是一种程序性死亡受体-1（PD-1）抑制剂。它于2018年12月在中国首次获批，适应症为霍奇金淋巴瘤，此后在多种恶性肿瘤中显示出显著的临床疗效。其获批适应症现已涵盖经典霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、胃腺癌和胃食管结合部腺癌等。本病例中，信迪利单抗联合贝伐珠单抗用于治疗转移性NSCLC，符合其批准的临床适应症。
鉴于ICIs在临床实践中的广泛使用，更多的irAEs引起了我们的关注。了解其发生机制对于提高免疫治疗的安全性至关重要。irAEs的发生机制复杂，涉及多种免疫细胞、细胞因子以及免疫耐受调节失衡。T细胞是这一过程的核心，但确切机制尚不清楚。主要机制包括：1) T细胞外周免疫耐受降低，自身反应性CD4+和CD8+ T细胞克隆增殖，导致自身免疫激活。2) 正常组织与肿瘤组织共享共同抗原，特异性T细胞克隆识别这些抗原并通过特异性自身免疫反应诱导ICI相关毒性。3) 调节性T细胞（Treg）通过清除自身反应性T细胞维持免疫稳态。ICIs直接导致Treg耗竭，从而破坏免疫平衡。
不同抑制剂的 adverse events 发生率各不相同。回顾性分析显示，PD-1抑制剂的耐受性优于细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）抑制剂，并且更常与甲状腺炎和呼吸系统不良事件相关。所有类型的ICIs中，神经肌肉系统相关的irAEs均属罕见，ICI相关肌炎的发生率低于1%。尽管发生率低，但ICI相关肌炎常与重症肌无力（MG）和心肌炎重叠综合征共存，可能导致快速且严重的进展，死亡率高。同时诊断为肌炎和心肌炎的患者死亡率超过50%，超过三分之一的幸存者存在持续性神经肌肉后遗症。抗PD-1治疗导致肌炎的风险是抗CTLA-4治疗的2.4倍，主要影响65岁以上的男性（70%）。信迪利单抗的安全性数据表明，ICI相关肌炎仅发生在接受信迪利单抗联合治疗的患者中，发生率较低（<1/1000）。目前，关于信迪利单抗相关肌炎的报道有限，且大多数病例涉及重叠综合征，预后较差。早期识别和干预ICI相关肌炎至关重要。
ICI相关肌炎倾向于早期发生，通常在检查点抑制剂治疗的最初4周内出现，常见于第一或第二个给药周期后。本例患者也在第二次治疗后一周内出现睁眼困难、饮水呛咳和肢体无力等全身症状。此外，血液生化分析显示心脏生物标志物、肌酸激酶和转氨酶水平显著升高，肌酸激酶超过正常上限50倍以上。尽管患者没有出现胸痛、胸部压迫感或呼吸困难等心脏症状，但心电图显示传导阻滞和“ST-T”改变，这些在免疫治疗前并未观察到。结合肌钙蛋白和CK-MB水平升高，这些发现表明存在一定程度的心肌损伤。确诊为“免疫相关多肌炎累及心肌”和“横纹肌溶解”。与原发性炎性肌病的临床症状相比，ICI相关肌炎主要累及显著的眼肌和延髓区域。然而，ICI相关肌炎似乎与重症肌无力（MG）的临床症状有重叠。一些ICI相关肌炎患者，即使没有抗乙酰胆碱受体抗体，也表现出MG样症状。与肌炎类似，ICI相关MG在抗CTLA-4治疗中比在抗PD-1/PD-L1治疗中少见。因此，ICI相关肌炎与MG之间的联系可能并非偶然，需要进一步研究。临床上，应对这两种疾病的重叠诊断保持警惕，肌肉活检是鉴别诊断的金标准。遗憾的是，患者因其有创性拒绝了此项检查。患者未表现出典型的MG特征，如波动性或晨轻暮重现象，且疲劳试验和冰包试验均为阴性。根据临床表现和检查结果，目前不考虑重症肌无力的诊断。先前ICI相关肌炎的病理结果显示巨噬细胞和CD8+ T细胞浸润，伴肌纤维坏死。这进一步支持了irAEs与T细胞过度活化相关的观点。
“横纹肌溶解”是本例患者最突出的特征。PD-1抑制剂诱导的横纹肌溶解并不常见，此前仅有一例与信迪利单抗相关的文献记录。该病例涉及一名66岁肺腺癌患者，在接受两个周期信迪利单抗治疗后出现免疫相关肌炎，重叠心肌炎和重症肌无力。该患者也有胸腺瘤病史。类似地，一名结直肠癌患者在使用替雷利珠单抗（tislelizumab）治疗后出现了横纹肌溶解、重症肌无力和心肌炎重叠综合征，检测到抗乙酰胆碱受体抗体（anti-AChR-Ab）水平升高。还有报道称，一名患者在接受纳武利尤单抗（nivolumab）和伊匹木单抗联合治疗后出现急性横纹肌溶解伴严重多肌炎。值得注意的是，该患者治疗前抗SM抗体水平升高。此外，有一例抗AChR-Ab亚临床升高的患者，在纳武利尤单抗治疗后出现免疫检查点抑制剂相关肌炎和肌无力危象。这些观察结果表明，ICI相关肌病的发生可能与自身免疫性疾病或特定抗体滴度升高有关。此类患者发生重叠综合征的可能性更高，且病情往往更严重。Sumimoto等人的回顾性分析进一步证实了这一观点，显示自身免疫性疾病是接受ICI治疗患者发生irAEs的独立危险因素。有趣的是，与上述严重病例相反，他们的研究结果表明，即使在已有免疫系统疾病的患者中，irAEs通常也较轻。尽管如此，在该人群中使用CIS应谨慎，并密切监测潜在不良反应。ICI治疗前进行抗体检测是必要的。报道病例中相关的血清免疫学标志物主要包括肌炎特异性抗体（MSAs）、肌炎相关抗体（MAAs）、抗骨骼肌抗体（AsM-Ab）和乙酰胆碱受体抗体（AchR-Ab）。此外，ICI治疗后的横纹肌溶解可能归因于其他因素，需要临床医生仔细考虑鉴别诊断。Min等人描述了一名黑色素瘤患者在接受伊匹木单抗治疗后出现甲状腺功能减退和横纹肌溶解。在仅接受左甲状腺素替代治疗后，患者的甲状腺功能和肌酸激酶水平恢复正常，表明横纹肌溶解很可能与甲状腺功能减退相关，而非ICIs本身。
本病例特别令人关注的是内分泌相关不良事件的发生，尤其是肾上腺皮质功能不全（AI）和甲状腺毒症。对于NSCLC患者，抗PD-1治疗期间AI的发生率为1.4%，男性比女性更常见。ICI诱导的AI通常表现为非特异性症状，包括疲劳、体重减轻、恶心和食欲减退，其中疲劳是最常见的表现。由于这些症状模糊不清，临床医生往往难以实现及时准确的AI诊断。早期识别主要依赖于测量上午8:00的血清皮质醇、ACTH和电解质水平。在本病例中，皮质醇和ACTH水平显著降低，导致诊断为ICI相关垂体损伤引起的继发性AI。尽管头颅MRI显示垂体无异常，但这与之前的发现一致：抗PD-1疗法诱导的垂体炎通常MRI上无 detectable 变化，并且任何观察到的MRI异常通常在停止治疗后完全消失。临床上，皮质醇和ACTH并非常规评估指标，这强调了需要生物标志物以促进早期诊断。一项研究表明，嗜酸性粒细胞增多可能与继发性AI有关，一些病例报告表明在症状出现前嗜酸性粒细胞计数升高。在本例患者中，嗜酸性粒细胞水平正常，嗜酸性粒细胞的预测潜力有待进一步研究。此外，一项研究指出，嗜酸性粒细胞增多可能作为抗肿瘤疗效和总生存期的预测生物标志物。基于此，我们假设AI的发生可能与疗效增强有关。分析表明，经历irAEs的癌症患者（尤其是黑色素瘤和肺癌患者）表现出改善的治疗结果，特别是在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面。然而，驱动这种相关性的机制尚不完全清楚，不同类型的irAEs可能对预后和生存产生不同的影响。
甲状腺irAEs是ICI治疗期间最常见的内分泌毒性之一。甲状腺irAEs的总体发生率约为10.8%，PD-1抑制剂与其发生的关联性强于CTLA-4抑制剂。此外，女性患者比男性更常见。甲状腺irAEs包括甲状腺功能亢进、甲状腺毒症、甲状腺功能减退和甲状腺风暴。甲状腺毒症通常出现较早，在治疗后3至6周内显现，尽管有报道称甲状腺毒症在治疗后一年才出现。甲状腺毒症通常无症状，且大多数在短时间内（中位42天）动态进展为甲状腺功能减退。其中约40%的患者发展为永久性甲状腺功能减退，需要终身左甲状腺素替代治疗。我们建议接受ICI治疗的患者定期监测甲状腺功能，以便及时发现变化并实施针对性管理——例如对症甲状腺毒症使用β受体阻滞剂，或针对甲状腺功能减退进行左甲状腺素替代治疗。
目前，糖皮质激素仍然是irAEs的一线治疗。irAEs管理共识包括停用ICIs、提供支持性护理和给予大剂量糖皮质激素。根据ASCO临床指南，治疗策略取决于irAEs的严重程度。更高级别的irAEs需要增加糖皮质激素剂量。对于3级不良事件，需要大剂量糖皮质激素治疗——通常是泼尼松或甲基强的松龙1–2毫克/公斤/天，随后在4–6周内缓慢减量。对于症状持续存在的患者，需要进一步的免疫抑制治疗，如英夫利昔单抗（infliximab）。复发性3级和4级不良事件需要永久停用ICIs。对于ICI相关肌炎的治疗，1–2级病例可使用糖皮质激素治疗（0.5–1毫克/公斤）管理。对于3–4级病例，建议使用大剂量甲基强的松龙（500–1000毫克/天）冲击治疗，此外还需停用ICIs。对于危重患者，可能需要血浆置换和/或生命支持治疗。经过500毫克/天冲击治疗两天后，患者的疲劳症状改善，同时肌酸激酶水平及其他相关生物标志物下降。未给予额外的免疫抑制治疗。如果冲击治疗后症状仍未缓解，特别是心肌炎患者，研究表明25%-50%的ICI相关心肌炎患者在接受大剂量甲基强的松龙冲击治疗后没有改善甚至可能恶化。在这些情况下，应考虑静脉注射免疫球蛋白（IVIG）或其他免疫抑制治疗，包括IL-6拮抗剂、TNF-α抑制剂和生物制剂（如利妥昔单抗）。如果4周后症状和标志物未恢复正常，应考虑其他免疫抑制剂——包括甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和霉酚酸酯。然而，糖皮质激素的广泛临床应用引起了若干担忧：糖皮质激素的副作用、糖皮质激素可能促进肿瘤进展以及某些irAEs对糖皮质激素的耐药性。这些局限性也推动研究人员寻求替代药物，以期获得更佳的治疗方案。目前，正在研究的主要药物包括生物制剂（英夫利昔单抗、托珠单抗、阿巴西普）、抗体药物（利妥昔单抗、司库奇尤单抗）、靶向小分子药物（巴瑞替尼、托法替布）、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）、抗胸腺细胞球蛋白（ATG）和霉酚酸酯（MMF）。总体而言，irAEs药物治疗的格局正变得越来越多样化和精准化。通过引入新的生物制剂、靶向治疗和个性化治疗策略，预计未来的irAEs疗法将能有效管理免疫相关不良事件，同时保留抗肿瘤效力。
本病例有几个局限性。首先，患者拒绝了抗体检测和肌肉活检，因此无法推测该患者irAEs的发生是否与抗体升高有关。缺乏病理结果也阻碍了对irAEs背后细胞和分子机制的进一步研究。其次，报告时间线离患者症状出现时间较近，没有长期随访数据。因此，irAEs对患者原发肿瘤和脑转移的影响尚不清楚。我们打算在未来对该患者进行持续随访。
Conclusion
总之，本病例报告描述了一名55岁女性肺癌患者在使用信迪利单抗治疗后出现了以横纹肌溶解为主的严重多系统irAEs。经大剂量糖皮质激素冲击治疗后，患者最早在第三天就表现出显著的临床改善。尽管糖皮质激素的副作用不容忽视，但本病例的结果支持其在危急情况下作为一种有效且实用的核心治疗选择。然而，定期的多系统监测和早期鉴别诊断对于及时识别和管理至关重要。
Ethics Approval
所有方法均按照《赫尔辛基宣言》进行。根据我院政策，本病例报告的发表不需要机构审查委员会的特定伦理批准。
Consent for Publication
患者知情并同意发表本文。
Author Contributions
所有作者对报告的工作做出了重大贡献，无论是在构思、研究设计、执行、数据获取、分析和解释方面，还是在所有这些都是；参与起草、修改或批判性审阅文章；最终批准要发表的版本；已商定提交文章的期刊；并同意对工作的所有方面负责。
Disclosure
作者报告在本工作中没有潜在的利益冲突。
Data Sharing Statement
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