《Biocell》：ROS Regulation by Natural Products: A Promising Therapeutic Approach for Breast Cancer
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本综述系统阐述了天然产物通过双向调控活性氧（ROS）水平抑制乳腺癌进展的最新研究进展。文章详细归纳了40余种天然化合物及提取物通过MAPK、PI3K/AKT/mTOR等信号通路诱导癌细胞凋亡、铁死亡、焦亡等死亡方式的作用机制，重点探讨了ROS在肿瘤微环境中的双重角色，为开发多靶点、低毒性的天然抗乳腺癌药物提供了重要理论依据。
天然产物通过调控活性氧（ROS）水平治疗乳腺癌已成为当前研究热点。作为细胞内重要的信号分子，ROS在肿瘤发生发展中扮演着双重角色：适度水平的ROS可促进肿瘤细胞增殖，而过度积累则引发细胞死亡。这篇综述系统总结了40余种天然产物通过调节ROS对抗乳腺癌的作用机制，为开发新型抗肿瘤药物提供了重要思路。
2. 天然产物在乳腺癌治疗中的应用
天然产物作为传统药物的重要来源，在抗肿瘤药物研发中占据重要地位。目前临床使用的小分子抗肿瘤药物中，61%源自天然产物。这些化合物具有高效、低毒、多靶点的优势，其中通过调节ROS水平治疗乳腺癌已成为重要研究方向。研究表明，天然产物可通过诱导ROS过度积累触发癌细胞死亡，或通过清除过量ROS抑制肿瘤进展，展现双向调控特性。
3. 通过增加ROS诱导乳腺癌细胞死亡
3.1. 诱导细胞凋亡
细胞凋亡是程序性细胞死亡的主要形式，天然产物可通过多种信号通路诱导ROS介导的凋亡。黄酮类化合物淫羊藿苷可通过抑制NF-κB通路诱导ROS产生，激活线粒体凋亡途径；芹菜素则通过增强ROS促进p53蛋白表达，激活caspase级联反应。在信号通路调控方面，MAPKs通路中的p38 MAPK和JNK是重要的凋亡信号介质，如rubioncolin C通过激活p38-MAPK通路促进caspase-3、caspase-8和caspase-9表达；而PI3K/AKT/mTOR通路抑制也可导致凋亡，如6-甲氧基二氢血根碱通过ROS抑制该通路，增强Bax蛋白表达。氧化应激是另一重要机制，Withanolide C可触发ROS和线粒体超氧化物产生，导致ATP耗竭和DNA损伤。
3.1.1. MAPKs信号通路
该通路是ROS调控凋亡的关键途径。原芹菜素可诱导ROS生成，引起MAPK信号通路持续激活，导致Bcl-2和Bcl-xL过度磷酸化；小檗碱通过钙信号传导增加NOX5表达诱导ROS产生，抑制Stat3核磷酸化；而没食子酸则通过ROS抑制PI3K/AKT/EGFR通路，同时激活p38 MAPK和JNK信号。
3.1.2. PI3K/AKT/mTOR信号通路
该通路是调控细胞生长的重要细胞内途径。天然产物可通过ROS抑制该通路诱导凋亡，如总次生皂苷可通过下调p-PI3K/PI3K、p-AKT/AKT和p-mTOR/mTOR比值，激活线粒体凋亡途径。白藜芦醇与沙利霉素联用可通过ROS介导的线粒体功能障碍协同诱导MCF-7细胞凋亡。
3.1.3. 氧化应激
氧化应激在细胞死亡中起关键作用。Physapruin A可诱导ATP耗竭和氧化应激，包括ROS和MitoSOX过表达、MMP去极化；斑鸠菊苷与紫杉醇联用可增强ROS水平，提高MCF-7细胞对紫杉醇的敏感性。
3.1.4. 其他通路
除上述通路外，ROS还可通过激活ASK1/JNK、SAPK/JNK 1/2-c-Jun通路，抑制NF-κB信号，引发内质网应激诱导凋亡。如橙皮苷通过ROS激活ASK1/JNK信号级联，增加Bax/Bcl2比值，引发线粒体凋亡。
3.2. 诱导自噬
自噬与凋亡共同调控细胞死亡。天然产物可通过增加ROS诱导自噬性肿瘤细胞死亡。如豆甾醇以ROS依赖性方式诱导MCF-7细胞自噬；6-甲氧基二氢血根碱通过ROS积累和PI3K/AKT/mTOR通路抑制调控自噬。
3.3. 诱导铁死亡
铁死亡是2012年提出的铁依赖性细胞死亡形式。天然产物可通过多种机制诱导铁死亡，如异甘草素通过增加Fe2+、ROS和MDA水平，抑制GPX4和SLC7A-11表达；18-β-甘草次酸通过下调SLC7A11诱导脂质过氧化。姜黄素还可通过SLC1A5介导铁死亡，增加脂质ROS积累。
3.4. 诱导焦亡
焦亡是程序性坏死形式。天然产物可通过ROS激活caspase-3/GSDME通路诱导焦亡。如灵芝提取物激活caspase 3切割GSDME蛋白；四氧化二砷通过抑制STAT3磷酸化增加线粒体ROS产生，激活caspase-3介导的GSDMD切割。
3.5. 其他机制
天然产物还可通过调控ROS抑制乳腺癌转移。如双氢丹参酮通过增加NOX5表达诱导ROS产生，抑制CSC形成；汉黄芩素通过ROS积累抑制ZEB1表达，减少EMT标志物MMP9和MMP13。
4. 通过降低ROS抑制乳腺癌发展
4.1. 诱导凋亡或抑制增殖
降低ROS水平同样可发挥抗乳腺癌作用。如山姜素通过降低ROS抑制NF-κB通路激活，减少HIF-1α转录；金丝桃苷通过减少ROS生成抑制NF-κB通路，下调Bcl-2和XIAP表达。
4.2. 抑制迁移和侵袭
天然产物通过降低ROS水平抑制肿瘤转移。如水飞蓟宾通过升高线粒体融合减少ROS生成，抑制NLRP3炎症小体激活；鸦胆子提取物通过清除ROS降低HIF-1α稳定性，抑制血管生成。
4.3. 增强抗氧化潜力
天然抗氧化剂可通过清除过量ROS发挥抗肿瘤作用。如黎巴嫩蜂胶与百里香醌联用可协同增强抗氧化活性，提高DPPH自由基清除能力。
5. 讨论
ROS在乳腺癌进展中具有双重作用，天然产物通过精确调控ROS水平可有效抑制肿瘤。针对不同乳腺癌亚型需采取差异化策略：三阴性乳腺癌等高ROS亚型适合促氧化治疗，而管腔型乳腺癌则对抗氧化干预更敏感。黄酮类和生物碱是研究最多的天然产物，其多靶点特性为联合治疗提供了可能。
6. 结论
天然产物通过调控ROS水平逆转乳腺癌进展具有重要前景。尽管在临床转化中面临挑战，但其多靶点作用和良好毒性特征使其成为乳腺癌治疗的有力策略。未来需进一步阐明作用机制，推动天然产物在精准医疗中的应用。
