《General and Comparative Endocrinology》：A large-scale genome-wide and multi-omics investigation into the causality, shared genetic architecture, and gut microbiota feature linking diabetes to iridocyclitis
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本研究针对糖尿病与虹膜睫状体炎(iridocyclitis)关联性争议，利用大规模全基因组关联研究(GWAS)数据，通过孟德尔随机化(MR)、连锁不平衡评分回归(LDSC)及多组学分析系统探讨其因果关系与共享机制。研究发现1型糖尿病(T1D)与虹膜睫状体炎存在显著遗传因果关联(OR=1.057, PMR=1.36×10–42)，并鉴定出PRCC、FUT2等4个多效性基因及共享肠道菌群特征(Parabacteroides)，为"T1D相关虹膜睫状体炎"的临床防治提供新视角。
糖尿病作为一种普遍存在的慢性代谢性疾病，长期血糖代谢异常会引发一系列复杂的全身性炎症并发症。在眼科临床实践中，医生们逐渐注意到糖尿病与虹膜睫状体炎（又称前葡萄膜炎，在欧洲国家是最常见的葡萄膜炎类型）之间可能存在某种联系。然而，这种关系一直存在争议且缺乏深入理解，既往研究因样本量小、研究设计局限等因素，未能提供强有力的证据来阐明两者之间的本质关联。
为了解决这一临床难题，重庆医科大学附属第一医院眼科医学中心的研究团队在《General and Comparative Endocrinology》上发表了一项大规模研究，通过整合基因组学、表观遗传学、转录组学、蛋白质组学和宏基因组学等多组学数据，系统探讨了糖尿病与虹膜睫状体炎之间的因果关系、共享遗传架构以及肠道微生物特征。
研究人员采用了多种先进的分析方法来确保研究结果的可靠性。他们收集了来自多个大型联盟的全基因组关联研究(GWAS)汇总数据，包括1型糖尿病(T1D)、2型糖尿病(T2D)和虹膜睫状体炎的最大可用数据集。通过孟德尔随机化(MR)分析来推断因果关系，这种方法利用遗传变异作为工具变量，能够有效避免传统观察性研究中的混杂因素和反向因果关系。同时，他们还进行了连锁不平衡评分回归(LDSC)来评估遗传相关性，并使用多组学-wide关联研究(XWAS)在不同分子层面（包括DNA甲基化、基因剪接、基因表达和蛋白质水平）探索共享的遗传架构。此外，研究还采用了复合零假设下的多效性分析(PLACO)来识别影响多种性状的遗传变异，并通过贝叶斯共定位分析来验证这些发现。为了探索肠道微生物在两者关联中的作用，研究人员还进行了多性状共定位分析，纳入了三个独立的微生物定量性状位点(mbQTL)队列数据。
因果关系的揭示
研究结果显示，1型糖尿病(T1D)对虹膜睫状体炎存在显著的因果效应。在不同数据集的分析中，T1D每增加两倍的发病率，虹膜睫状体炎的风险就会增加5.7%（OR=1.057，PMR=1.36×10–42）。这一结果在六种不同的MR方法中均得到一致验证，且没有发现水平多效性会损害结果的可靠性。相反，2型糖尿病(T2D)与虹膜睫状体炎之间未观察到显著的因果关系。遗传相关性分析进一步支持了这一发现，T1D与虹膜睫状体炎存在显著的遗传正相关（rg=0.2375，P=0.0215），而T2D与虹膜睫状体炎之间无显著遗传相关性。
多效性遗传变异的识别
通过全基因组范围的扫描，研究在T1D和虹膜睫状体炎中发现了7，219个达到基因组水平显著性的多效性单核苷酸多态性(SNP)，而在T2D和虹膜睫状体炎中仅发现1，952个。在主要组织相容性复合体(MHC)区域，研究人员鉴定出23个与两种疾病显著相关的等位基因，其中15个（65.22%）显示出一致的效应方向。特别是在非MHC区域，研究确定了35个独立显著SNP，对应23个多效性基因。共定位分析进一步证实了六个遗传位点存在共享因果变异的高质量证据。
多组学层面的共享分子特征
在DNA甲基化、基因剪接、基因表达和蛋白质水平的多组学分析中，研究发现了35个探针信号对应八个基因在T1D和虹膜睫状体炎中共享，而T2D和虹膜睫状体炎仅共享三个基因的信号。通过整合PLACO和XWAS结果，研究人员优先确定了四个具有高度证据的多效性基因：PRCC、RP11-973H7.1、FUT2和CCDC88B。这些基因在多种数据源中均显示出可重复的信号，特别是在PRCC区域观察到最多的信号数量（N=11）。
生物学功能的阐释
对这四个关键基因的深入分析发现，它们均参与免疫调节机制。CCDC88B和FUT2还被发现与血糖调节或糖尿病相关表型有关。基因集富集分析显示，T1D和虹膜睫状体炎的多效性基因显著富集于免疫相关组织（如脾脏和全血）和通路（如白细胞介素-2产生、免疫系统过程和T细胞激活）。值得注意的是，这些基因还在小肠组织中显著富集，并与胃肠道相关疾病（如克罗恩病和炎症性肠病）有关联。
肠道微生物的潜在作用
基于多效性基因在胃肠道组织和疾病中的富集，研究人员进一步探索了肠道微生物在T1D和虹膜睫状体炎关联中的潜在作用。通过多性状共定位分析，他们在PRCC区域和RP11-973H7.1区域鉴定出Parabacteroides属微生物与两种疾病共享因果变异。此外，在CLPSL1区域附近，虽然T1D和虹膜睫状体炎分别与不同种类的Clostridium微生物共定位，但它们共享了Clostridium属这一共同特征。
血糖表型与虹膜睫状体炎的关联
研究人员还探讨了非糖尿病个体的血糖表型与虹膜睫状体炎风险的关系。结果显示，空腹胰岛素(FI)是保护性因素，而两小时血糖(2hGlu)是风险因素。多变量MR分析进一步支持了空腹胰岛素的独立保护作用。
这项研究通过多层次、多组学的系统分析，为1型糖尿病与虹膜睫状体炎之间的因果关系提供了强有力的遗传证据，并揭示了共享的分子机制和肠道微生物特征。研究结果不仅解决了长期存在的临床争议，还为"1型糖尿病相关虹膜睫状体炎"这一临床实体的识别和防治提供了科学依据。值得注意的是，研究发现2型糖尿病与虹膜睫状体炎之间缺乏遗传层面的因果关系，这解释了既往临床研究中的不一致结果可能是由于T2D的掩盖效应所致。
从临床实践角度，这一研究强调眼科和内分泌科医生需要特别关注1型糖尿病患者发生虹膜睫状体炎的风险，加强筛查和早期干预。同时，研究揭示的共享遗传架构和肠道微生物特征为未来开发新的预防和治疗策略提供了潜在靶点。例如，针对PRCC、FUT2等多效性基因的干预可能同时有益于糖尿病和虹膜睫状体炎的管理，而调节Parabacteroides等特定肠道微生物则可能成为预防T1D患者发生眼部并发症的新途径。
研究的局限性主要在于数据分析仅限于欧洲 ancestry人群，在其他人群中的普适性需要进一步验证。此外，肠道微生物与疾病之间的 trait-level 因果关系尚未完全确立，需要更多的机制研究来阐明其具体作用。未来研究可以在此基础上，开发针对虹膜睫状体风险预测的多基因风险评分(PRS)，并在更多样化的人群中进行验证，最终实现个体化的风险管理和精准预防。
