《hLife》：Interplay between bacteria and pulmonary immune system in respiratory infections
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本综述系统探讨了呼吸道细菌感染过程中病原体识别、免疫应答及菌群调节的分子机制。重点阐述了模式识别受体（PRRs）（包括TLR、NLR、CLR）介导的先天免疫信号通路（如MyD88/TRIF、NF-κB、炎症小体），以及肠道/口腔-肺轴通过代谢物（如SCFAs）调控肺部免疫（如Th17、Treg、CD8+T细胞）的新进展，为靶向菌群（如益生菌、噬菌体疗法）治疗耐药菌感染提供了理论依据。
引言
呼吸道感染是全球范围内导致发病和死亡的主要原因之一。尽管疫苗接种是有效的预防策略，但深入了解肺部局部免疫系统的形成和持久性，对于开发新的治疗方法和疫苗设计至关重要。呼吸道不仅面临病原体的挑战，还栖息着多种共生细菌，它们在调节感染的发生和发展中扮演着重要角色。这篇综述将探讨呼吸道细菌感染期间的先天免疫识别与调控，以及共生菌与宿主之间的相互作用。
细菌感染期间的病原体识别与免疫应答
在细菌感染过程中，病原体识别主要由宿主的先天免疫系统介导。特定的微生物结构，即病原体相关分子模式（PAMPs），通过模式识别受体（PRRs）被检测到。这些受体触发信号级联反应，激活促炎细胞因子并招募免疫细胞（如中性粒细胞和巨噬细胞）至感染部位。
Toll样受体的激活
Toll样受体（TLRs）是一个在先天免疫细胞识别病原体中起关键作用的受体家族。它们能够识别细菌细胞壁成分，如脂多糖（LPS）、脂磷壁酸（LTA）和肽聚糖（PGN）。TLRs主要通过髓样分化初级反应蛋白88（MyD88）依赖性途径和TIR结构域包含接头诱导干扰素-β（TRIF）依赖性途径触发免疫反应，最终激活核因子-κB（NF-κB）和干扰素调节因子3（IRF3）等转录因子，诱导促炎细胞因子和I型干扰素的产生。
NOD样受体和炎症小体的激活
核苷酸结合寡聚化结构域（NOD）样受体（NLRs），如NOD1、NOD2和NLRP3，主要存在于细胞内，能够识别细胞内的病原体或危险信号。NOD1和NOD2分别识别革兰氏阴性菌和大多数细菌的细胞壁成分，激活NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路，导致白细胞介素-1β（IL-1β）和IL-18等炎症因子的产生。
NLRP3等传感器分子在PAMPs或损伤相关分子模式（DAMPs）的启动下，与凋亡相关斑点样蛋白（ASC）和半胱天冬酶原-1（pro-caspase-1）组装成炎症小体。激活的炎症小体切割pro-caspase-1产生活性的caspase-1，进而促进IL-1β和IL-18的成熟和分泌，并诱导细胞焦亡。此外，还存在非经典炎症小体激活途径，例如caspase-11通过感知胞内LPS直接切割消皮素D（GSDMD）引发焦亡。
C型凝集素受体的激活
C型凝集素受体（CLRs）在黏膜免疫中至关重要。树突状细胞特异性细胞间粘附分子-3捕获非整合素（DC-SIGN）是DC表面的一种特殊CLR，能够识别诸如大肠杆菌脂寡糖或结核分枝杆菌（Mtb）的甘露糖化阿拉伯甘露聚糖（ManLAM）等结构，触发下游信号通路，促进抗原呈递和免疫细胞激活。然而，一些病原体如Mtb也能劫持DC-SIGN来抑制DC成熟并促进自身存活。
细菌感染期间的免疫逃逸
多种呼吸道细菌通过不同机制逃避免疫系统的清除。肺炎链球菌通过其荚膜多糖（CPS）隐藏表面结构，逃避宿主识别。肺炎支原体则通过模拟宿主蛋白结构或形成生物膜来逃避免疫攻击。
结核分枝杆菌（Mtb）的免疫逃逸机制尤为复杂。它通过分泌效应蛋白（如PtpA、PtpB和PknG）调控宿主细胞的先天免疫反应、自噬和焦亡。其荚膜多糖，特别是阿拉伯甘露聚糖（AM），可作为屏障限制与巨噬细胞的结合，并且针对AM的不同抗体反应与感染结局相关。这些机制使Mtb能够在宿主细胞内建立利于其生存和繁殖的微环境。针对荚膜多糖的疫苗被认为是结核病疫苗开发的新方向。
呼吸道感染期间微生物群对免疫反应的调节
呼吸道感染期间的肺部微生物群
随着分子生物学技术的发展，研究发现健康人肺部存在多样化的微生物群，其主要门类包括拟杆菌门、厚壁菌门、变形菌门和放线菌门。健康个体肺部的主要细菌属包括嗜血杆菌属、韦荣球菌属、普雷沃菌属、链球菌属和梭杆菌属。
在呼吸道感染期间，肺部微生物群的组成和数量会发生动态变化。例如，在甲型流感病毒（IAV）感染期间，肺部优势菌属转变为不动杆菌属、链球菌属、葡萄球菌属等，而普雷沃菌属减少。在结核病（TB）患者中，肺部微生物群多样性降低，分枝杆菌属、卟啉单胞菌属、链球菌属和曲霉菌属富集，而普雷沃菌属减少。这些变化表明肺部微生物稳态被破坏。
呼吸道感染期间的肠-肺轴免疫调节
肠-肺轴是指肠道微生物群与肺部之间复杂的双向通讯机制。肠道微生物群可以通过免疫细胞、微生物代谢物和微生物组分影响肺部免疫系统。
短链脂肪酸（SCFAs），包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐，是肠道菌群发酵膳食纤维产生的重要代谢物。它们通过G蛋白偶联受体（如GPR43/GPR41）和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制等途径发挥免疫调节作用。在呼吸道感染中，SCFAs可以促进骨髓中Ly6c-单核细胞的分化，这些单核细胞来源的巨噬细胞能减少中性粒细胞的招募，避免过度免疫反应。SCFAs还能增强CD8+T细胞的代谢和细胞毒性，并调节树突状细胞（DCs）和辅助性T细胞（Th细胞）的功能，从而在减轻炎症和清除病原体方面发挥重要作用。此外，由特定梭菌属产生的脱氨基酪氨酸（desaminotyrosine）可通过I型干扰素受体增强I型干扰素反应，保护宿主免受流感病毒感染。
口腔-肺轴的作用
口腔微生物通过慢性微量吸入等途径进入肺部，并塑造免疫记忆。健康的口腔共生菌群（主要包括普雷沃菌属、韦荣球菌属、链球菌属等）可以通过MyD88依赖性途径引发Th17免疫反应，从而塑造肺部免疫表型，增强宿主对肺炎链球菌感染的抵抗力。然而，口腔卫生不良会导致呼吸道病原体定植增加，升高肺炎风险。使用特定的益生菌（如唾液链球菌、罗伊氏乳杆菌等）调节口腔微生物群，显示出改善呼吸道健康的潜力。
针对肺部微生物群诱导的免疫失调的潜在治疗策略
调控微生物群已成为疾病治疗的新策略。在呼吸道感染的治疗管理中，生物活性微生物制剂（包括益生菌和益生元）的应用展现出独特潜力。例如，特定的植物乳杆菌菌株能够显著增强干扰素（IFN）信号通路和肺部免疫反应。口服益生菌可通过肠-肺轴相互作用，激活的免疫细胞系统性地迁移至呼吸道，增强局部免疫防御。肠道微生物群来源的SCFAs可调节骨髓中的造血前体细胞，这些细胞迁移至肺组织并建立免疫调节微环境。
噬菌体疗法是另一种有前景的策略，针对常见呼吸道病原体（如大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌）显示出强大的杀菌活性。在多种小鼠感染模型中，噬菌体疗法显著降低了肺部细菌负荷、炎症反应和病理损伤。这些发现为抗菌治疗和针对耐药菌感染的精准干预提供了新思路。
结论与展望
呼吸道细菌感染仍然是一个重要的公共卫生问题。呼吸道黏膜免疫是呼吸道感染性疾病发生和发展的核心。呼吸道细菌感染后肺部免疫细胞的动态调控，以及免疫系统与肺部微环境（包括代谢物和微生物群）之间的相互作用，是重要的研究方向。新兴证据强调了微生物群在呼吸道细菌感染期间调节肺部免疫反应的关键作用。微生物群通过竞争性排除病原体、产生抗菌代谢物和启动免疫细胞来维持稳态，从而作为黏膜免疫的动态调节器。探索具有靶向性的益生菌或微生物群衍生疗法等新的治疗策略，对于减轻抗生素耐药性和恢复免疫弹性至关重要。对呼吸道细菌感染的肺部黏膜反应进行系统研究，可为探索新的防治策略提供理论基础。
