血浆生物标志物GFAP与p-tau217在阿尔茨海默病与脑小血管病共病中的纵向病理关联及预测价值研究

《JPAD-Journal of Prevention of Alzheimers Disease》：Associations of plasma biomarkers with longitudinal co-pathologies in Alzheimer’s disease and cerebral small vessel disease comorbidity

本研究针对阿尔茨海默病(AD)与脑小血管病(CSVD)共病机制不明的临床难题，通过分析ADNI队列数据，系统探讨了血浆GFAP、NfL、p-tau217和Aβ42/Aβ40比值与神经病理进展的关联。结果显示GFAP和p-tau217可同步预测白质高信号负荷、海马萎缩及认知衰退，其中p-tau217对AD患者向CSVD表型转化具有最优预测效能。该研究为共病早期识别提供了重要的血液学依据。

　　

随着全球人口老龄化进程加速，脑健康已成为健康老龄化的核心议题。在众多神经系统疾病中，认知障碍无疑是最严峻的挑战之一。阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)和脑小血管病(Cerebral Small Vessel Disease, CSVD)作为老年人痴呆的主要病因，临床上常常共存。值得注意的是，AD与CSVD的共病状态会使痴呆风险加倍，并带来独特的治疗挑战，迫切需要能够同时针对两种病理过程的综合干预策略。然而，目前对这种疾病重叠背后的精确病理生理机制了解仍然有限。

在这一背景下，新型超灵敏血液免疫分析技术的出现为量化血浆生物标志物提供了可扩展的方法，使得评估AD和CSVD中的异质性病理过程成为可能。血浆胶质纤维酸性蛋白(Glial Fibrillary Acidic Protein, GFAP，反映神经炎症)、神经丝轻链(Neurofilament Light, NfL，反映神经轴索损伤)、磷酸化tau217(phosphorylated tau217, p-tau217，反映tau病理)以及β-淀粉样蛋白(Amyloid β, Aβ)42/40比值(Aβ₄₂/Aβ₄₀ratio，反映淀粉样蛋白负荷)等生物标志物，共同捕捉了神经炎症、神经变性和AD特异性病理过程。这些生物标志物日益被认为是AD诊断、预后和疾病分期的重要工具。同时，新兴研究开始探索这些标志物在预测脑血管疾病特征(如白质高信号进展)方面的效用，但专门研究AD-CSVD共病的研究仍然匮乏。

为了填补这一空白，中山大学附属第一医院神经内科的研究团队在《JPAD-Journal of Prevention of Alzheimer's Disease》上发表了一项重要研究，系统探讨了血浆生物标志物与AD和CSVD共病纵向病理进展的关联。

关键技术方法概述

本研究基于阿尔茨海默病神经影像倡议(Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, ADNI)数据库，纳入了330名认知正常或轻度认知障碍参与者。研究采用多变量线性回归和线性混合效应模型分析基线血浆生物标志物与神经病理特征和认知的关联，并通过Cox比例风险模型评估生物标志物与AD和CSVD共病风险的关联。所有血浆样本使用Lumipulse化学发光酶免疫分析平台和Simoa Quanterix平台进行检测，神经影像数据则通过标准化处理流程进行量化分析。

研究结果

3.1 人口学和临床特征

基线特征分析显示，AD+WMH+(AD伴高WMH负荷)组参与者年龄显著大于其他组别，且APOE ε4携带者比例更高。血浆GFAP和p-tau217水平在AD+WMH+组中显著高于其他三组，初步提示这两种生物标志物与AD和CSVD共病状态相关。

3.2 血浆生物标志物与神经影像结局、CSF病理和认知功能的横断面关联

在全队列中，较高的血浆GFAP、NfL、p-tau217和较低的Aβ₄₂/Aβ₄₀比值与较小的海马体积、较高的CSF t-tau/Aβ₄₂比值以及较差的全局认知和特定领域认知表现显著相关。值得注意的是，血浆GFAP、NfL和p-tau217与WMH体积呈正相关，而Aβ₄₂/Aβ₄₀比值则未显示显著关联。

亚组分析揭示了更具病理特异性的模式：在典型AD亚组(AD+WMH-)中，p-tau217与海马体积保持独特关联；而在CSVD亚组(AD-WMH+)中，NfL与WMH体积的关联仍然显著。

3.3 血浆生物标志物与神经影像结局、CSF病理和认知功能的纵向关联

纵向分析显示，在全队列中，较高的基线血浆GFAP和p-tau217与加速的WMH进展、更快的海马萎缩、脑Aβ积累以及多个认知领域的下降相关。同时，较高的血浆NfL和较低的Aβ₄₂/Aβ₄₀比值独立预测了更快的海马萎缩。

疾病特异性亚组分析揭示了不同的病理轨迹：在CSVD亚组(AD-WMH+)中，p-tau217与WMH进展相关，而GFAP和Aβ₄₂/Aβ₄₀比值与海马萎缩相关。在典型AD亚组(AD+WMH-)中，升高的GFAP、NfL和p-tau217与WMH进展和海马萎缩均相关。值得注意的是，在共病AD-CSVD组(AD+WMH+)中，所有血浆生物标志物与WMH进展或海马萎缩均无显著关联，可能反映了共病状态下更复杂的生物标志物动力学。

3.4 血浆生物标志物与AD-CSVD共病发病的纵向关联

针对AD+WMH-参与者的生存分析显示，在33名参与者中，有10人在6年内进展为CSVD(WMH+)。Kaplan-Meier曲线表明，p-tau217和NfL的高低分组在共病发生时间上存在显著差异。Cox回归显示，连续p-tau217每增加0.1单位，调整年龄和性别后风险增加29%；分类变量分析中，高p-tau217组的风险增加约3.8倍。高NfL分类也显示出风险增加。这些结果突显了p-tau217在预测AD患者向CSVD表型转化方面的精确性。

研究结论与意义

本研究通过横断面和纵向分析，揭示了血浆生物标志物在AD和CSVD共病中的独特价值。主要发现包括：在全人群中，GFAP和p-tau217水平与共病理(WMH体积、海马体积、Aβ-PET负荷)进展和认知衰退轨迹显著相关；在典型AD亚组中，升高的GFAP、NfL和p-tau217与WMH进展相关，其中p-tau217对纵向转化为CSVD表型具有更高的预测精度；在CSVD亚组中，升高的GFAP和降低的Aβ₄₂/Aβ₄₀比值与海马萎缩显著相关。

这些发现强调了血浆生物标志物在阐明AD和CSVD共病协同机制中的潜在作用。研究结果表明，不同的血浆生物标志物组合可能有助于识别特定的共病亚型，并为靶向干预提供依据。尤其值得注意的是，p-tau217不仅在典型AD中与病理进展相关，还能预测AD患者向CSVD表型的转化，这为早期识别高危个体和及时干预提供了重要线索。

该研究的创新之处在于首次系统评估了多种血浆生物标志物在AD和CSVD共病纵向进展中的表现，并揭示了生物标志物与共病风险之间的定量关系。这些发现为理解神经退行性和脑血管病理之间的复杂相互作用提供了新视角，也为未来开发针对共病的精准医学策略奠定了理论基础。

然而，研究也存在一些局限性，如仅使用WMH作为CSVD的代表性标志物，未纳入其他病理特征(如微出血或梗死)；回顾性设计可能引入选择偏倚；样本量有限可能影响检测细微关联的统计效能。未来的研究需要更大样本、更全面的CSVD标志物以及多组学方法来验证和扩展当前发现。

总之，这项研究明确了血浆生物标志物如何随时间追踪AD和CSVD共病的进展，证明了它们作为辅助临床工具的潜力，可用于共病的预后预测以及病理和认知进展的监测。随着血液生物标志物检测技术的不断进步和成本的降低，这类无创、可重复的检测方法有望在临床实践中发挥越来越重要的作用，最终为实现脑健康老龄化的目标贡献力量。