综述：离子液体在药物制剂中的应用：配方策略的范围综述

《ACS Omega》：Ionic Liquids in Pharmaceuticals: A Scoping Review of Formulation Strategies

本综述系统阐述离子液体（ILs）作为多功能制剂工具在解决药物递送瓶颈中的突破性进展。通过分析91项实验研究，归纳了ILs在改善药物溶解度、稳定性、黏膜渗透性和整体生物药剂学性能方面的核心优势，重点介绍了基于胆碱和咪唑的ILs在口服、注射、透皮等递送系统中的设计策略、作用机制及临床转化挑战。

　　

离子液体（ILs）作为一种由有机阳离子和有机/无机阴离子组成、熔点低于100°C的有机盐，凭借其低挥发性、可调节的极性和良好的热稳定性，正迅速成为解决药物递送中长期挑战的多功能工具。本综述通过系统检索Scopus、PubMed和Web of Science数据库，从1866篇文献中筛选出91项实验研究，全面评估了ILs在药剂学中的应用前景。

离子液体在药物配方设计中的应用

口服递送系统

口服给药因其患者依从性高而成为最常用的给药途径，但许多活性药物成分（API）存在水溶性差、渗透性低和化学不稳定性等问题。ILs通过形成活性药物成分离子液体（API-ILs）、整合入脂质系统及作为肽类载体等方式，显著改善了药物的溶出度和肠道吸收。例如，胆碱基ILs如[Cho][Ger]和[Cho][Gly]（统称CAGE）显示出优异的生物相容性和增溶能力，可将难溶性药物如维A酸的溶解度提高超过17000倍。其作用机制包括破坏药物晶体结构、维持过饱和状态以及调节微环境pH值。此外，ILs还能通过可逆性地打开上皮细胞紧密连接，促进肽类药物（如胰岛素）的跨膜转运，相对生物利用度可达51-66%。

在固体剂型设计方面，通过喷雾干燥或吸附到介孔二氧化硅载体上，可将液态或高黏度API-ILs转化为易于处理的固体粉末，既保持了ILs的增溶优势，又改善了其加工性能。刺激响应型IL系统，如包覆在金属-酚醛网络（MPN）中的[C₂MIm][NTf₂]，能在胃酸条件下触发药物释放，并增强肠道渗透，展示了ILs在智能给药系统中的潜力。

注射用制剂

在注射给药领域，ILs主要用于替代传统有毒增溶剂（如Cremophor EL^?）、提高疏水性药物的溶解度和稳定性，并构建长效 depot 系统。例如，基于胆碱的ILs（如[Cho][Gly]）能将紫杉醇（PTX）的溶解度提高至22.34 mg/mL，远高于传统制剂，并在小鼠模型中显著降低了由辅料引起的超敏反应。自乳化阿扑吗啡释放治疗剂（SEAPORT）系统利用[Cho][Ger]形成原位乳化 depot，可将药物释放时间延长至24-48小时，展现了ILs在长效注射剂（LAI）中的应用前景。

ILs还可作为纳米载体的表面修饰剂，例如，用[Cho][Hex]修饰的PLGA纳米粒能显著减少蛋白冠的形成，延长血液循环时间。而两性离子ILs（ZILs）接枝的纳米粒则表现出优异的胶体稳定性和较低的免疫球蛋白吸附，显示出其在靶向递送中的优势。

局部和透皮制剂

对于局部和透皮给药，ILs不仅能增强药物溶解度，还能有效促进药物穿透皮肤角质层。氨基酸酯ILs（如[GlyC₁][Cl]）可将5-氟尿嘧啶（5-FU）的透皮通量提高7倍以上，其机制涉及可逆性地扰乱角质层脂质排列，且对皮肤无刺激性。胆碱香叶酸盐（CAGE）凝胶在人体研究中成功提高了咖啡因的经皮输送，且未引起皮肤刺激。

先进的IL平台还包括聚离子液体微针（PILMN），其能穿透真皮，释放一氧化氮（NO），有效清除白色念珠菌生物膜并促进伤口愈合。pH/温度双重响应的[Cho][Ole]水凝胶能在皮肤温度下形成黏附性三维网络，并能在酸性环境下触发阿霉素（DOX）快速释放，实现了按需给药。

鼻内和鼻-to-脑（N2B）递送

鼻内给药为脑靶向递送提供了非侵入性途径。ILs在此领域的应用侧重于增强药物在鼻黏膜的溶解、穿透黏液层并可逆性地调节上皮紧密连接。API-ILs，如依托度酸-脯氨酸乙酯离子对（[ProOEt][ETD]），能将药物溶解度提高约480倍，并在小鼠体内实现7倍的脑部暴露量增加，显著抑制COX-2活性。基于[Cho][Ger]的离子凝胶能为胰高血糖素等肽类药物提供缓释，相对生物利用度接近皮下注射，且对鼻腔无刺激。

眼部制剂

眼部给药面临快速泪液清除和角膜屏障等挑战。ILs在眼用制剂中作为增溶剂和稳定剂显示出巨大潜力。例如，甜菜碱和L-肉碱衍生物ILs（如[Bet₆][Br]）能显著提高双醋瑞因（DIA）的溶解度并延长其在眼表的停留时间，在兔模型中使药时曲线下面积（AUC）提高3倍以上。 pilocarpine的IL类似物[Pilo–OEG][Cl]在生理泪液pH下主要以非离子形式存在，使其角膜渗透性提高了6倍，并能更持久地降低眼内压。

先进药物释放系统

ILs在先进递送系统中的应用已超越单纯增溶，扩展到构建刺激响应性材料。例如，IL-NONOates可通过分子内氢键精确调控硝酰（HNO）的释放动力学，在肿瘤治疗中展现出氧化还原响应特性。将磁性ILs（如[ValC₁₆][FeCl₄]）或热响应ILs（如[C₁₆Pyr][Sal]）整合入水凝胶中，可制备出对外部磁场或温度变化响应的药物控释系统。此外，ILs在疫苗佐剂（如[Cho][Sorb]）、基因转染载体和生物大分子（如干扰素-α₂b）稳定方面也表现出独特功能。

结论与展望

综上所述，ILs通过其可设计的离子结构，为克服药物递送中的关键限制（如溶解度和生物利用度低）提供了高度可调的解决方案。胆碱基和氨基酸衍生ILs因其良好的生物相容性而成为研究热点。然而，ILs的临床转化仍面临监管不确定性、标准化毒理学和环境安全评估缺乏等挑战。未来的发展将依赖于生物启发可降解ILs的设计、计算辅助的理性设计以及与可持续性原则的融合，从而将ILs从多功能配方工具提升为下一代精准治疗平台的核心组成部分。