综述：爱泼斯坦-巴尔病毒（Epstein-Barr Virus, EBV）在多发性硬化症（Multiple Sclerosis, MS）发病机制中的作用：迈向机制性准确的模型

《Multiple Sclerosis and Related Disorders》：Epstein-Barr Virus in Multiple Sclerosis pathogenesis: the path towards mechanistically faithful models

多发性硬化症（MS）的病因与机制研究显示，Epstein-Barr病毒（EBV）通过分子模拟等免疫机制引发中枢神经系统自身免疫反应，其感染使MS风险增加30倍以上，且与遗传和环境因素协同作用。现有动物模型存在局限性，需开发更精准的疾病模型以推动靶向EBV的疗法研发。

　　

Kathryn Mizzi | Ruben J. Cauchi

马耳他大学医学院和外科系生理学与生物化学系，Msida，马耳他

摘要

多发性硬化症（MS）是一种慢性、致残性的中枢神经系统（CNS）自身免疫性疾病。尽管其病因是多因素的，但目前有充分的证据表明Epstein-Barr病毒（EBV）是主要的致病因素。本文综述了支持EBV感染与MS之间存在因果关系的广泛流行病学和机制学数据。流行病学研究表明，EBV感染使患MS的风险增加30倍以上，并且血清转化发生在神经轴突损伤之前。主要的机制是分子模拟作用，即针对EBV核抗原1（EBNA1）的抗体和T细胞与CNS蛋白（如GlialCAM）发生交叉反应，从而引发自身免疫介导的脱髓鞘。这一过程受到遗传风险因素以及吸烟和青少年肥胖等环境因素的协同影响。本文还对用于研究这一关联的实验模型进行了批判性评估。使用患者来源细胞的体外系统证实了对EBV抗原的免疫反应失调，而体内模型（从小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）和人源化小鼠到携带同源γ-疱疹病毒的非人类灵长类动物模型）在证明EBV破坏免疫耐受性和驱动神经炎症中的作用方面发挥了重要作用。尽管这些模型很有用，但它们各自存在局限性，这突显了需要开发能够更准确再现病毒、宿主遗传学和CNS环境之间复杂相互作用的新世代模型系统的必要性。未来针对这些模型的改进研究对于开发基于EBV的靶向治疗（如疫苗或抗病毒药物）以预防或治疗MS至关重要。

引言

多发性硬化症（MS）是一种自身免疫性疾病，其特征是大脑和脊髓中出现脱髓鞘斑块和神经轴突损伤，这是由于中枢神经系统（CNS）中的免疫细胞介导的慢性炎症所致（Filippi等人，2018；Garton等人，2024）。CNS反应性免疫细胞的激活表明血脑屏障（BBB）受到破坏，而BBB控制着向CNS的双向物质运输。激活的外周和CNS驻留免疫细胞分泌的促炎细胞因子进一步加剧了BBB的损伤（Filippi等人，2018；Lazibat等人，2018）。MS是年轻人中最常见的致残性神经系统疾病，全球估计患病率为每10万人中有40例，全球共有280万患者（Walton等人，2020）。该疾病更可能影响欧洲血统的人群，而非亚洲、非洲或美洲原住民（Rosati，2001）。最近报告的流行病学数据显著高于2013年多发性硬化症国际联合会的数据，这反映了其他国际研究报道的患病率上升（Koch-Henriksen和Magyari，2021；Walton等人，2020）。这种增加可能归因于暴露于更多疾病风险因素，但也可能部分由于MS诊断标准的变化和更敏感诊断测试的使用（Koch-Henriksen和Magyari，2021）。MS在女性中的发病率是男性的两倍，某些国家报告的性别差异更大（Walton等人，2020）。虽然发病高峰出现在20至40岁的成年人群中，但约3-5%的确诊病例为儿童，疾病通常在青春期后开始（Brola和Steinborn，2020）。

MS患者常常首先出现临床孤立综合征（CIS），这是一种无法解释的神经功能缺损发作，根据受影响的CNS区域不同，可能表现为肢体麻木、肌肉无力或视力障碍等症状（Dobson和Giovannoni，2019；Filippi等人，2018）。尽管CIS是MS的第一个临床征兆，但它并不一定标志着疾病的开始。初次就诊时的影像学检查通常会发现过去炎症发作留下的多个非活动性CNS病变，而且由于头痛、慢性疲劳和睡眠障碍等常见主诉，患者在症状出现前的10年内就医频率会增加。这表明在CIS之前可能存在一个前驱期，患者在此期间出现非特异性症状或无症状（Makhani和Tremlett，2021）。大多数患者随后会经历一系列疾病复发和部分或完全康复，这被称为复发缓解型MS（RRMS）。进行性疾病的特征是扩展的残疾状态量表（EDSS）评分持续恶化。如果疾病在复发后进展，则称为继发性进行型MS（SPMS）；而在一小部分患者中，疾病从一开始就呈现进行性进展，则称为原发性进行型MS（PPMS）（图1）（Lublin等人，2014）。进行性疾病中的慢性斑块以广泛的脱髓鞘为特征，尽管在皮质下病变中髓鞘再生过程相对较好。进行性疾病中髓鞘再生效率降低可能归因于多次复发后少突胶质细胞前体细胞（OPC）池的耗竭以及病变的细胞环境（Goldschmidt等人，2009）。最新估计显示，经过治疗后MS患者的预期寿命减少了约7年，其中超过一半的死亡直接由疾病引起，其余由继发感染和自杀等原因造成（Kuutti等人，2025；Lunde等人，2017）。

部分内容

MS的遗传和环境风险因素

已经确定了多种增加MS发病风险的遗传、生活方式和环境因素（图2）。最重要的遗传风险因素是HLA II类等位基因DRB1*15:01和缺乏I类等位基因A*02:01（后者具有保护作用）（Brynedal等人，2007；Cotsapas和Mitrovic，2018）。HLA-DRB1*15:01等位基因还与疾病严重程度相关，DRB1*15:01阳性的患者EDSS评分进展更快

EBV生物学

EBV，也称为人类疱疹病毒4型（HHV-4），属于γ-疱疹病毒亚家族中的淋巴隐病毒（LCV）属，最初于20世纪60年代在Burkitt淋巴瘤细胞中被发现（Damania等人，2022；Fitzsimmons和Kelly，2017）。此后它被发现在其他几种癌症类型以及自身免疫性疾病（包括MS、系统性红斑狼疮和类风湿关节炎）中也起作用（Dominguez-Mozo等人，2022；Draborg等人，2012；Farrell，2019；Fechtner等人，2022）中起作用。

体外模型

已经开发了多种模型系统来研究MS，但没有一个能够涵盖该疾病的全部方面。体外模型系统，无论是人类来源还是动物来源的，主要用于研究新疗法的有效性和安全性，通常被认为比体内系统更具成本效益（表1）（Dedoni等人，2023）。体外模型可以分为4种类型：由单一或混合细胞组成的原代细胞培养、永生化细胞

迈向下一代EBV-MS模型

随着对在研究中广泛使用哺乳动物模型的伦理担忧日益增加，人们开始转向更简单的生物体，如果蝇（Drosophila melanogaster）、斑马鱼（Danio rerio）和线虫Caenorhabditis elegans，这些生物体在许多生物学和疾病过程的研究中发挥了关键作用。在筛选过程（如高通量变异筛选）和早期研究阶段，哺乳动物模型正逐渐被非哺乳动物模型取代

结论

证明EBV几乎是MS发病必要条件的证据是充分且多方面的。大规模流行病学数据、遗传关联和机制学研究的结合，使我们对MS病因的理解发生了范式转变，从一种原因不明的疾病转变为一种有明确病毒触发因素的疾病。分子模拟的主要假说，特别是EBV的EBNA1与宿主CNS抗原（如GlialCAM）之间的相互作用，提供了一个合理的解释

作者贡献：CRediT

Kathryn Mizzi：撰写初稿、可视化、筹集资金。Ruben J. Cauchi：概念构思、可视化、监督、审稿和编辑、筹集资金。

资金来源的作用

本工作得到了马耳他大学研究种子基金、ENDEAVOUR II奖学金（由ESF+ 2021–2027共同资助）以及由中国科学技术部（MOST）和Xjenza Malta资助的2024年SINO-MALTA基金的支持。

未引用的参考文献

Yin等人，2024；Imadome等人，2003

CRediT作者贡献声明

Kathryn Mizzi：撰写初稿、可视化、筹集资金。Ruben J. Cauchi：审稿和编辑、可视化、项目管理、筹集资金、概念构思。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的财务利益或个人关系。

致谢

本工作得到了马耳他大学研究种子基金、ENDEAVOUR II奖学金（由ESF+ 2021–2027共同资助）以及由中国科学技术部（MOST）和Xjenza Malta资助的2024年SINO-MALTA基金的支持。