《Neuromodulation: Technology at the Neural Interface》：External Trigeminal Nerve Stimulation Evokes Bilateral Electroencephalography Responses and Modulates Spectral Power in Healthy Adults
编辑推荐：
经颅三叉神经刺激（eTNS）对健康成人皮质活动的影响及参数优化研究，通过EEG比较eTNS与正中神经刺激（MNS）的效应差异。结果显示eTNS引发双侧皮质电位（60ms后达峰值），且显著增加各频段功率谱密度（PSD），效应与刺激频率（500Hz最优）和持续时间（30ms更有效）相关。研究为优化eTNS治疗方案提供电生理证据。
Nina Seminck | Tine Van Bogaert | Ugur Kilic | Bart Nuttin | Myles Mc Laughlin
实验性耳鼻喉科，鲁汶大学神经科学系，比利时鲁汶
摘要
背景
外周三叉神经刺激（eTNS）是一种非侵入性神经调节方法，已被批准用于治疗偏头痛和儿童注意力缺陷多动障碍，并正在研究其对其他多种疾病的作用。尽管eTNS具有明显的治疗潜力，但不同研究之间存在显著差异，其作用机制仍不甚明了。
目的
我们旨在通过脑电图（EEG）研究eTNS对健康成人皮层活动的影响，以及特定刺激参数如何调节这些反应。
材料与方法
在24名参与者中，分别进行单侧eTNS或正中神经刺激（MNS）处理，并记录脑电图（EEG）。分析了时域诱发电位（EPs）以及短期和持续功率谱密度（PSD）。通过改变刺激频率和脉冲持续时间来评估参数的特定效应。
结果
eTNS在双侧皮层引发了诱发电位，最大反应出现在额叶区域，这与MNS引起的局部感觉反应不同（p < 0.001）。与MNS相比，eTNS在所有频率带都显著增加了功率谱密度（p < 0.001），且这种效应在刺激后仍持续存在（p < 0.015）。较长的刺激脉冲（30毫秒）和较低的频率（500 Hz）增加了功率谱密度（p < 0.001），而较高的频率（1500 Hz）和较长的脉冲（30毫秒）则产生了更大的诱发电位幅度（p = 0.003）。
结论
eTNS引发的皮层反应更为显著，且功率谱密度增加幅度更大。这些效应依赖于刺激参数，突显了优化刺激方案的重要性。我们的发现为eTNS调节皮层活动的方式提供了新的见解，有助于更好地理解其作用机制，并可能有助于开发更有效的治疗方案。
引言
外周三叉神经刺激（eTNS）是一种非侵入性神经调节技术，通过额头、脸颊或下颌的电极传递电流，以作用于三叉神经的某个分支。临床研究表明，eTNS可有效治疗急性和慢性偏头痛，减少发作次数并缓解疼痛。此外，它也被用于治疗三叉神经痛，美国食品药品监督管理局（FDA）最近批准了首个用于治疗儿童注意力缺陷多动障碍（ADHD）的eTNS医疗器械。目前，eTNS还在研究其对癫痫、压力相关疾病等多种疾病的治疗效果。
神经影像学和脑电图（EEG）被用于研究外周神经刺激对皮层兴奋性的影响。例如，经皮刺激枕神经可增强学习能力并增加背侧注意力网络的θ波活动。我们的实验室研究发现，三叉神经直流电刺激可增加海马区的活动及θ波和γ波段的功率。通过注射肾上腺素激动剂阻断蓝斑（LC）活性后，所有刺激效应均消失，这表明脑干核团是eTNS调节皮层和海马区兴奋性的关键部位。人类EEG研究也显示，eTNS可短期内和持续增加θ波、β波和γ波段的功率，同时调节α波活动，尽管这种效应的方向可能受年龄和刺激强度的影响。另有研究指出高频带下的半球间相干性降低，平均频率功率趋于增加。相比之下，配对脉冲经颅磁刺激（TMS）研究未发现三叉神经刺激前后运动诱发电位或皮层兴奋性的变化。事件相关电位（ERP）研究结果不一，部分研究显示P300幅度有临床意义的但不显著的增加，而另一些研究则未发现循环eTNS对ERP参数的短期影响。然而，对三叉神经三个分支的双模式刺激确实在主要感觉皮层（通常位于刺激电极对侧）引发了诱发电位。尽管eTNS具有明显的治疗潜力，但不同研究之间存在显著差异，其作用机制仍不明确。这种差异可能与刺激参数的多样性有关，包括脉冲持续时间、频率和强度的差异。这些因素可能影响eTNS对感觉和皮层回路的作用方式，但其对EEG反应的具体影响尚未进行系统比较。
在本研究中，我们利用EEG探讨了eTNS对健康成人皮层兴奋性和振荡动态的调节机制。我们将eTNS与正中神经刺激（MNS）作为对照条件进行比较，以区分三叉神经特有的效应，并系统地改变刺激参数（持续时间和频率），以确定这些参数是否对诱发电位（EPs）和功率谱密度（PSD）产生差异性影响。基于先前的研究结果，我们预计eTNS会引发与MNS不同的皮层反应，并通过增加θ波、β波和γ波功率以及降低α波功率来调节振荡活动。此外，我们还研究了刺激参数的变化如何影响这些效应，从而为eTNS方案的优化提供了依据。
材料与方法
本研究获得了鲁汶大学UZ/KU伦理委员会（S63709）的批准，并在
ClinicalTrials.gov 上注册（注册号：NCT04577677）。所有参与者在参与前均签署了知情同意书，并在实验结束后获得了经济奖励。本研究遵循1964年《赫尔辛基宣言》和良好临床实践指南进行。
结果
eTNS在刺激开始后约60毫秒引发诱发电位，额叶皮层出现低谷，而其他区域则记录到正向诱发电位（图3a）。地形图显示，右下颌分支的eTNS在刺激部位同侧和对侧均引发了诱发电位（图3b）。MNS也在大约60毫秒时引发了诱发电位，表现出类似的额叶低谷和后部正向峰值模式（图3c）。
讨论
本研究使用EEG研究了eTNS（及MNS对照刺激）对健康志愿者皮层反应的影响。单侧三叉神经和正中神经刺激在刺激开始后约60毫秒引发诱发电位。虽然MNS的效应主要体现在刺激对侧的皮层，但eTNS引发了双侧反应。在频率域中，eTNS在所有频率带的功率谱密度增加幅度均大于MNS。
利益冲突
作者声明无利益冲突。作为《Neuromodulation》杂志的编辑委员会成员，Bart Nuttin未参与本文的审稿过程，也不了解其同行评审情况。本文的编辑工作由另一位期刊编辑负责。
作者署名
Myles Mc Laughlin、Bart Nuttin和Nina Seminck共同构思并设计了本研究。Nina Seminck负责数据收集、正式分析及软件开发，Tine Van Bogaert和Ugur Kilic提供了方法学和分析支持。Nina Seminck撰写了初稿，Tine Van Bogaert、Ugur Kilic、Bart Nuttin和Myles Mc Laughlin提供了重要的智力贡献和审稿意见。Myles Mc Laughlin和Bart Nuttin对研究进行了监督。
