《Neurotherapeutics》：Repurposing dipeptidyl peptidase-4 inhibitor for Parkinson's disease prevention: A drug-target Mendelian randomization study
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本研究针对帕金森病（PD）缺乏有效疾病修饰疗法的现状，利用药物靶点孟德尔随机化（MR）方法，探讨了糖尿病常用药二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4Is）重新用于PD预防的潜力。研究人员通过eQTL和pQTL数据构建遗传工具变量，发现基因层面模拟的DPP-4抑制与PD风险降低显著相关，且该保护效应在男性中尤为突出，为DPP-4Is的性别特异性精准预防提供了遗传学证据。
帕金森病（Parkinson's disease, PD）是一种进行性、致残性的神经退行性疾病，其发病机制尚未完全阐明，这严重阻碍了能够改变疾病进程的有效疗法的开发。目前，PD的治疗主要以缓解症状为主，缺乏能够延缓或阻止疾病发展的根本性手段。近年来，流行病学证据提示，一些常用于治疗2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM）的药物，特别是胰高血糖素样肽-1受体激动剂（Glucagon-like peptide-1 receptor agonists, GLP-1RAs）和二肽基肽酶-4抑制剂（Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors, DPP-4Is），可能对PD风险具有保护作用。尤其值得注意的是，GLP-1RAs在PD的二期临床试验中已显示出积极效果，尽管三期临床试验未能达到主要终点，但在次要结局指标上仍表现出有利趋势。与需要注射给药的GLP-1RAs不同，DPP-4Is为口服制剂，若能证实其预防PD的效果，将具有更好的用药便利性和可及性。然而，DPP-4Is用于PD管理的潜力尚未得到确认，目前尚无相关的临床研究完成。此外，PD表现出明显的性别差异，男性患病率约为女性的1.5倍，且两性在疾病进展和并发症方面也存在差异，这提示PD的潜在机制具有复杂性，开展性别分层分析至关重要。
为了在投入大规模临床试验前评估DPP-4Is预防PD的潜在价值，研究人员采用了药物靶点孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）这一新兴的强大工具。MR利用遗传变异作为工具变量（Instrumental Variables, IVs）来推断风险因素与健康结局之间的因果关系。药物靶点MR通过构建药物靶点的遗传代理，为识别新的分子靶点和重新利用现有药物提供了有前景的方法。随着多组学数据的进步，利用基因表达数据（如表达数量性状位点, expression quantitative trait loci, eQTL）和蛋白质水平数据（如蛋白质数量性状位点, protein QTL, pQTL）来构建更精确的遗传代理变量，进一步增强了该方法的能力。
本研究旨在利用药物靶点MR方法，评估将DPP-4Is重新用于预防PD的潜力。研究人员采用了来自eQTLGen联盟的基因表达eQTL数据和英国生物银行（UK Biobank）的蛋白质pQTL数据，分别构建了模拟DPP-4抑制的遗传工具变量（IVeQTL和IVpQTL）。随后，他们利用国际帕金森病基因组学联盟（International Parkinson's Disease Genomics Consortium, IPDGC）发布的最大规模PD全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study, GWAS）数据集，包括性别分层数据，来检验这些工具变量与PD风险之间的关联。主要分析采用逆方差加权（Inverse Variance Weighted, IVW）MR方法，并进行了广泛的敏感性分析，包括使用不同的MR方法（如加权中位数法、MR-Egger法、MR-PRESSO法）、改变工具变量中单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphism, SNP）选择的连锁不平衡（Linkage Disequilibrium, LD）阈值（r2< 0.3, 0.2, 0.1, 0.05, 0.01）、进行组织特异性eQTL分析（利用基因型-组织表达联盟, Genotype-Tissue Expression (GTEx)的数据）、以及针对免疫细胞（利用免疫细胞表达、eQTL和表观基因组学数据库, Database of Immune Cell Expression, eQTLs and Epigenomics, DICE的数据）进行分析。此外，研究还通过2型糖尿病进行了中介分析，以探讨DPP-4Is对PD风险的影响是否通过糖尿病途径介导，并进行了共定位分析（colocalization analysis）以评估DPP-4表达/蛋白水平与PD风险是否共享共同的因果遗传变异。
研究结果清晰地显示，基因层面模拟的DPP-4抑制与PD风险降低相关。具体而言，使用IVeQTL和IVpQTL得出的比值比（Odds Ratio, OR）及其95%置信区间（Confidence Interval, CI）分别为1.78 (1.21–2.61) 和 1.21 (1.02–1.45)，这意味着更高的DPP-4表达或蛋白水平对应着更高的PD风险，反之，抑制DPP-4则可能具有保护作用。更为重要的是，这种有益效应在男性中更为显著（IVeQTL: OR = 2.25 [1.55–3.28]； IVpQTL: OR = 1.35 [1.15–1.57]），而在女性中则不显著，表明了显著的性别特异性效应。
敏感性分析与结果稳健性
研究结果在不同敏感性分析中均表现出稳健性。使用不同的MR方法（加权中位数法、加权众数法、MR-PRESSO法）得出的结论与主要IVW方法一致。改变SNP选择的LD阈值后，在男性和总体人群中，DPP-4抑制与PD风险降低的关联依然存在。在女性中，仅在使用较宽松LD阈值（r2< 0.3, 0.2）的IVeQTL分析中观察到风险增加的趋势，而IVpQTL在任何阈值下均未显示与PD风险相关。MR-Steiger方向性检验证实了因果关系的方向是从DPP-4到PD。工具变量的F统计量均大于10，满足相关性假设。MR-Egger回归分析未检测到明显的水平多效性，支持了排除限制假设。
复制分析与相关表型
在利用英国生物银行和FinnGen数据的独立PD GWAS中进行复制分析，虽然默认IVW方法下关联未达到统计学显著性，但显示出提示性证据，并且在应用不同LD阈值和MR方法时观察到了显著关联。此外，研究人员评估了DPP-4对PD前驱症状之一——快速眼动睡眠行为障碍（REM sleep behavior disorder, RBD）风险的影响。结果发现，更高的DPP-4表达（IVeQTL）和蛋白水平（IVpQTL）均与RBD风险增加显著相关（OR分别为4.17和1.75），这进一步支持了DPP-4抑制对PD及相关表型的潜在保护作用。
组织与细胞特异性效应
利用GTEx数据库进行的组织特异性MR分析发现，在肾上腺、甲状腺和横结肠组织中，更高的DPP-4表达与总体PD风险增加相关；在男性中，肺部组织的DPP-4表达也与PD风险增加相关。鉴于DPP-4（也称为CD26）具有众所周知的免疫调节功能，研究人员进一步利用DICE数据库分析了免疫细胞。结果显示，在男性中，CD4+T细胞（特别是记忆T调节细胞和TH2细胞）中更高的DPP-4表达与PD风险增加相关（OR = 1.10）。这些发现提示，DPP-4抑制可能通过影响内分泌系统、肠道（肠-脑轴）和免疫系统来发挥其对PD的保护作用。
中介分析与机制探索
为了探究DPP-4Is对PD风险的影响是否通过其降糖作用（即降低T2DM风险）介导，研究人员进行了中介分析。结果显示，基因代理的DPP-4抑制与T2DM风险增加存在提示性关联，这与DPP-4Is已知的升高活性肠泌素水平的作用一致。然而，MR分析并未发现T2DM本身对PD风险有显著因果效应。进一步的分层分析表明，在男性中，无论用于构建工具变量的SNP是否与T2DM风险相关，DPP-4抑制均显示出与PD风险的关联；而在总体人群中，该关联主要由与T2DM无关的SNP驱动。这些结果表明，DPP-4与PD风险之间的关联在很大程度上独立于T2DM途径。研究人员还尝试探索了GLP-1信号通路是否参与其中，但对GLP-1受体（GLP1R）的类似药物靶点MR分析并未显示其与PD风险显著相关。
共定位分析
共定位分析旨在评估DPP-4的QTL信号与PD的GWAS信号是否由共享的因果遗传变异驱动。在默认先验概率下，未观察到强有力的共定位证据。然而，当调整先验概率以考虑QTL和GWAS信号之间有限的重叠时，在男性中发现了强烈的共定位证据（对于eQTL和pQTL，后验概率PP4均大于0.8），而在女性或总体数据中则没有。这为男性中观察到的关联提供了额外的遗传学支持，并暗示了潜在的性别特异性遗传机制。
本研究通过严谨的多组学药物靶点MR分析，提供了强有力的遗传学证据，表明DPP-4抑制剂可能对预防帕金森病，特别是男性帕金森病具有保护作用。研究结果的稳健性得到了多种工具变量（基于转录组和蛋白质组数据）、广泛的敏感性分析、在独立数据集中的复制、以及对PD相关表型（RBD）一致效应的支持。发现的显著性别差异不仅与PD已知的流行病学特征相符，也提示了DPP-4Is在临床应用时可能需要考虑性别因素，为男性T2DM患者中PD高风险个体的精准预防提供了新思路。中介分析和初步机制探索表明，这种保护作用可能独立于降糖效果，而是通过免疫炎症调节、肠-脑轴以及其他尚未完全阐明的神经保护机制实现。尽管药物靶点MR无法完全替代临床试验，但它为优先开展DPP-4Is用于PD预防的临床研究提供了重要的前瞻性证据，尤其是在当前缺乏有效疾病修饰疗法的背景下。这项研究凸显了利用遗传学方法指导药物重定位的巨大潜力，其研究成果已发表在学术期刊《Neurotherapeutics》上。
