《Quantitative Biology》：Metabolic-immune interactions in gastric cancer T cells: A single-cell atlas for prognostic biomarker identification
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本文通过整合单细胞RNA测序（scRNA-seq）和转录组数据，系统解析了胃癌（GC）肿瘤微环境（TME）中代谢异质性及其与T细胞分化的相互作用。研究首次发现柠檬酸循环和氧化磷酸化（OXPHOS）通路是驱动肿瘤细胞异质性和T细胞分化的关键代谢轴，并构建了基于6个T细胞分化相关基因（RGS1、CXCR4、CTLA4、ARPP19、ZNRF1、ZNF207）的风险评分模型，该模型在预测患者总生存期（OS）方面优于传统临床病理指标。研究为胃癌精准风险分层和免疫治疗靶点开发提供了新的代谢免疫视角。
单细胞转录谱揭示胃癌T细胞代谢免疫特征
通过对23例胃癌组织35,633个细胞的单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据整合分析，研究团队系统绘制了胃癌肿瘤微环境（TME）的细胞图谱。通过Seurat软件进行无监督聚类，成功鉴定出10种主要细胞类型：上皮细胞（表达EPCAM、KRT18等标志物）、单核细胞（CD14+）、成纤维细胞（COL1A1+）、浆细胞（CD79A+）、B细胞（MS4A1+）、T细胞（CD3E+）、平滑肌细胞（ACTA2+）、内分泌细胞（CHGA+）、内皮细胞（VWF+）和肥大细胞（CPA3+）。特别值得注意的是，患者15和22显示出更高的T细胞浸润水平，提示可能存在免疫炎症型TME。
代谢异质性驱动恶性细胞状态转变
通过拷贝数变异（CNV）分析区分恶性上皮细胞与正常上皮细胞后，研究发现胃癌细胞存在显著的代谢异质性。采用加权相对通路活性算法对85条KEGG代谢通路进行分析，发现簇1和簇2恶性细胞在柠檬酸循环、氧化磷酸化（OXPHOS）、糖酵解和酪氨酸代谢等关键通路上调。其中OXPHOS通路活性在不同细胞簇间差异最为显著，表明代谢重编程是胃癌异质性的重要驱动因素。
T细胞分化轨迹与代谢特征耦合
通过Monocle2伪时间轨迹分析，研究发现CD8+T细胞主要分布于分支3，而CD4+T细胞（含调节性T细胞Tregs和辅助T细胞Ths）集中于状态2。基因集富集分析（GSEA）显示CD8+T细胞主要富集于叶酸生物合成和亚油酸代谢通路，CD4+T细胞则显著富集OXPHOS和嘌呤代谢。尤为重要的是，与Ths相比，Tregs同时上调了磷酸戊糖途径（PPP）和OXPHOS活性，这一发现挑战了传统认知中Tregs代谢特征的理论框架。
转录调控网络揭示关键分子开关
通过TRRUST数据库构建转录调控网络，鉴定出13个CD4+T细胞分化相关转录因子（TFs）和11个CD8+T细胞相关TFs。生存分析显示CXCR4高表达与患者总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）显著负相关，其调控因子YY1同样提示不良预后。相反，HOPX高表达预示更好的PFS。这些发现表明T细胞分化关键基因可能成为免疫治疗的新靶点。
六基因标志物模型实现精准预后预测
通过LASSO-Cox回归从T细胞分化相关基因中筛选出6个关键基因（RGS1、CXCR4、CTLA4、ARPP19、ZNRF1、ZNF207），构建的风险评分模型在TCGA队列中成功将患者分为高风险和低风险组（p<0.05）。时间依赖性ROC曲线显示该模型在1、3、5年OS预测的AUC值分别达0.707、0.720和0.803，在GSE26899和GSE62254独立验证队列中保持稳定预测性能。
实验验证确认临床转化价值
通过10对胃癌/癌旁组织RT-qPCR验证，发现ZNF207、ZNRF1、RGS1、ARPP19、CXCR4在肿瘤组织中显著上调，CTLA4表达下降。免疫组化（IHC）结果进一步在蛋白水平证实这些分子的表达差异，与预后模型预测方向一致。这些发现为将代谢免疫标志物转化为临床应用提供了实验依据。
研究局限性与发展前景
本研究存在单细胞数据样本量有限、预测模型AUC值中等、缺乏功能实验验证等局限。未来需要通过更大规模队列验证和机制研究，明确代谢改变与免疫功能障碍的因果关系。该工作为理解胃癌代谢免疫互作提供了单细胞分辨率的创新视角，开发的生物标志物面板有望推动胃癌精准治疗发展。
