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本研究发现生长分化因子15（GDF15）、糖化血红蛋白（HbA1c）、胱抑素C、瘦素和胰岛素水平与60岁及以上人群的多病共存（multimorbidity）呈持续正相关。研究通过分析54种血液生物标志物，揭示了代谢紊乱作为多病共存核心驱动因素的新机制，为针对衰老生物学机制（geroscience）的干预策略提供了重要靶点。
研究背景与意义
多病共存（multimorbidity）定义为同一个体同时存在多种慢性疾病，已成为现代医学面临的重要挑战。约90%的60岁以上老年人受到多病共存的影响，其中约三分之一患者会出现功能和生活质量显著下降。传统研究多局限于单一疾病机制，而对多病共存的共享生物学通路了解甚少。本研究基于瑞典国家老龄化与护理研究（SNAC-K）队列的2,247名60岁以上参与者，系统分析了54种血液生物标志物与多病共存不同表征之间的关联。
研究方法与设计
研究采用多维度的多病共存评估方法：基线疾病数量、通过潜在类别分析（LCA）识别的多病共存模式、以及15年随访期间的疾病累积速率。生物标志物涵盖炎症、代谢、血管功能、神经退行性变等关键生物学过程。通过最小绝对收缩和选择算子（LASSO）回归模型筛选与多病共存显著相关的生物标志物，并采用主成分分析（PCA）探索生物标志物的潜在亚型特征。
主要研究发现
在基线横断面分析中，高斯LASSO回归识别出8种与疾病数量独立正相关的生物标志物：胱抑素C、HbA1c、GDF15、瘦素、胰岛素、神经丝轻链（NfL）、肌酐和C肽，而血红蛋白与疾病数量呈负相关。
通过潜在类别分析，研究识别出五种多病共存模式：非特异性模式（41.2%）、神经精神模式（3.3%）、精神与呼吸系统模式（15.4%）、感觉障碍与贫血模式（16%）以及心脑血管代谢模式（9.1%）。多变量LASSO分析揭示了不同模式的特异性生物标志物特征。GDF15、胱抑素C、C肽、肌酐、叶酸、HbA1c、胰岛素、瘦素和总胆固醇与所有多病共存模式呈正相关，而淀粉样蛋白β42/40比值与所有模式呈负相关。
纵向分析显示，GDF15、HbA1c、胱抑素C、瘦素、γ-谷氨酰转移酶（GGT）和胰岛素与更快的疾病累积速率呈正相关，而白蛋白与疾病累积速率呈负相关。
主成分分析进一步揭示了不同多病共存模式背后的主要生物学亚型。在所有多病共存测量指标中，GDF15和胱抑素C在第一个主成分（PC1）中持续高表达，解释了15-32%的方差。神经精神模式和疾病数量的PC1以肌酐和NfL的高贡献为特征；心脑血管代谢模式的PC1则显示肌酐和N-钙粘蛋白（N-cadherin）的强贡献。
外部验证与模型效能
研究在巴尔的摩纵向老龄化研究（BLSA）的522名参与者中进行了外部验证。应用SNAC-K队列衍生的LASSO系数至BLSA数据，预测误差与原始队列高度一致（均方误差分别为0.032和0.041），表明模型具有良好的泛化能力。
讨论与临床意义
本研究首次系统揭示了代谢紊乱作为多病共存核心驱动因素的关键作用。五种共享生物标志物（GDF15、HbA1c、胱抑素C、瘦素和胰岛素） consistently与所有多病共存测量指标相关，表明免疫代谢紊乱在多病发生发展中扮演中心角色。GDF15作为线粒体功能障碍和系统应激反应的关键标志物，显示出最强的效应值，提示其可能作为复杂多病共存的可靠生物标志物。
研究结果强化了老年科学（geroscience）的基本假设，即针对衰老生物学机制的干预可能同时延缓多种慢性疾病的发生。代谢状态的核心地位突显了维持健康生活方式的重要性，同时为具有多效性益处的抗糖尿病药物（如GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂）在非糖尿病人群中的潜在应用提供了理论依据。
研究局限性包括SNAC-K队列参与者相对健康且以瑞典人群为主，可能限制结果的普适性；横断面设计难以确定生物标志物与疾病间的因果关系；药物治疗可能影响生物标志物水平；缺乏纵向生物标志物数据限制了动态关联分析。
结论
通过多队列验证的系统性分析表明，多病共存的发展涉及共享和特异性的生物学机制。代谢紊乱，特别是与免疫代谢和炎症失调相关的通路，是驱动多病共存的核心因素。这些发现为开发针对多病共存生物学基础的干预策略提供了重要线索，未来研究应关注这些通路作为减缓疾病累积潜在靶点的转化价值。
