《Nature Medicine》：Autologous multiantigen-targeted T cell therapy for pancreatic cancer: a phase 1/2 trial
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本研究报道了TACTOPS I/II期临床试验结果，证实针对PRAME、SSX2、MAGEA4、Survivin和NY-ESO-1的自体多抗原靶向T细胞疗法在胰腺导管腺癌（PDAC）患者中具有良好安全性和可行性。该疗法通过体外扩增获得多克隆TH1极化T细胞，每月输注1×107cells·m-2，可诱导持久的肿瘤特异性免疫应答，且在应答者中观察到抗原扩散现象，为PDAC免疫治疗提供了新策略。
Abstract
胰腺导管腺癌（PDAC）作为免疫治疗"冷肿瘤"的代表，其肿瘤微环境（TME）具有高度免疫抑制特性。TACTOPS试验首次系统评估了靶向五种肿瘤相关抗原（PRAME、SSX2、MAGEA4、Survivin和NY-ESO-1）的自体多抗原T细胞（mTAA T细胞）在PDAC患者中的临床应用价值。该I/II期非随机试验纳入56例患者，最终37例接受输注，分为三个队列：A组（一线化疗应答者，n=13）、B组（难治性患者，n=12）和C组（可切除患者，n=12）。主要终点为安全性和完成6次输注的可行性。
Main
研究背景凸显了PDAC免疫治疗面临的挑战：肿瘤异质性导致靶抗原表达不均，以及免疫抑制性TME限制T细胞功能。为克服这些障碍，研究团队开发了通过树突状细胞（DC）递送多肽库扩增的多克隆CD4+/CD8+T细胞产品，其具有TH1极化特征，靶向抗原选择基于肿瘤特异性、致癌性、免疫原性和表达水平的多重标准。
Results
患者特征
试验纳入患者中位年龄63岁，mTAA T细胞制备成功率达96%（54/56）。37例接受输注患者共完成140次输注，细胞产品经体外刺激（中位数3轮）后扩增12.5±0.9倍，最终产品中CD3+T细胞占比95.7%，CD4+和CD8+亚群分别占47.4%和39.0%，主要表现为中央记忆（14.7%）和效应记忆（66.3%）表型。T细胞受体（TCR）深度测序显示产品具有高度多克隆性。
安全性及可行性
仅报告1例治疗相关严重不良事件（3级脂肪酶升高），未出现细胞因子释放综合征（CRS）或神经毒性。尽管按方案定义完成6次输注在统计学上不可行，但主要原因与疾病进展（86%）相关，而非细胞产品问题。A组、B组和C组患者分别接受中位数6次、2.5次和3次输注。
临床疗效
A组疾病控制率（DCR）达84.6%，包含1例完全缓解（CR）和2例部分缓解（PR），中位无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）分别为6.4个月和14.1个月。B组DCR为25%，未观察到客观缓解。C组9例接受手术患者中，2例在66个月随访后仍无病生存，其中包括初始淋巴结转移的高危患者。
体内T细胞行为
通过TCR深度测序证实输注细胞可持续存在达12个月。在应答者中，靶向抗原特异性T细胞频率显著高于无应答者（P=0.027），且伴随针对非靶向抗原的免疫应答（抗原扩散）。单细胞RNA测序（scRNA-seq）显示，输注细胞具有迁移相关基因（CCR5、CX3CR1）、炎症因子（IL32）和细胞毒性分子（GZMB、穿孔素）的高表达，功能学实验证实其产生干扰素γ（IFNγ）、肿瘤坏死因子（TNF）和表达4-1BB、CD107a的能力。
Discussion
本研究证实多抗原靶向T细胞疗法在PDAC中的可行性，其安全性与传统化疗相当。临床获益与外周血中功能性T细胞克隆扩增和抗原扩散显著相关。未来方向包括联合淋巴清除化疗、免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/L1）或肿瘤疫苗（如个体化新抗原疫苗）以增强疗效。研究局限性在于非随机设计和患者异质性，但免疫应答与临床结局的相关性为后续研究奠定基础。
Methods
试验经贝勒医学院（Baylor College of Medicine）和休斯顿卫理公会医院（Houston Methodist Hospital）机构审查委员会批准，符合赫尔辛基宣言原则。mTAA T细胞通过DC负载多肽库与自体外周血单个核细胞共培养扩增，使用TH1极化细胞因子组合（IL-7、IL-12、IL-15、IL-6）。免疫监测采用酶联免疫斑点（ELISpot）、流式细胞术和TCR深度测序等技术。统计学分析采用Kaplan-Meier生存分析和Student t检验等标准方法。
