《Nature Medicine》：Multi-omic definition of metabolic obesity through adipose tissue–microbiome interactions
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本综述通过整合代谢组学（metabolomics）、宏基因组学（metagenomics）、蛋白质组学和遗传学数据，结合临床指标，定义了一种代谢信息化的肥胖度量（metBMI）。研究揭示了metBMI能更精准地捕捉与脂肪组织功能障碍相关的代谢异质性，优于传统体重指数（BMI），并在独立队列中验证其与脂肪肝（MASLD）、2型糖尿病（T2D）等疾病风险及减肥手术应答的显著关联。研究进一步通过中介分析揭示了以代谢物为中心的宿主-微生物组双向互作轴，为肥胖的精准分型和干预提供了新见解。
多组学建模揭示肥胖的代谢基础
研究首先旨在确定哪些分子领域——循环代谢组、蛋白质组、肠道宏基因组和膳食摄入——与肥胖（操作上定义为相对于身高的超重）和肥胖程度（反映脂肪组织数量分布）最密切相关。研究在一个特征明确的横断面队列（IGT-microbiota；n=1,408）中，使用嵌套岭回归和10折交叉验证来优化模型正则化，训练了预测BMI、腰臀比（WHR）、腰围和计算机断层扫描（CT）衍生的内脏脂肪组织（VAT）和皮下脂肪组织（SAT）面积的模型。
研究发现，代谢组在预测肥胖方面提供了最具生理学信息量的信号，特别是在捕捉与肥胖相关性状的最强关联方面：代谢物预测的BMI与真实测量值（如腰围、VAT和SAT面积）的相关性显著强于源自蛋白质组、饮食甚至组合多组学模型的BMI估计值。组合多组学模型实现了最高的总体预测性能。然而，各层级的贡献并非简单相加，反映了重叠的分子信号。蛋白质组显示出第二高的总体预测性能。组间比较凸显了代谢组更广泛的整合能力：代谢物解释了个体蛋白质方差的中位数为35%，而蛋白质解释代谢物的中位数也为34%。代谢物在解释微生物组基因丰富度方面也优于蛋白质。这些结果强调了各组学层之间的强协方差，并突出了代谢组作为宿主、微生物和饮食信号临床相关整合器的核心作用。
解耦肥胖特征与BMI
为了提高模型的简约性并解决共线性问题，研究使用与BMI最严格相关的267种代谢物训练了一个岭回归模型。由此产生的metBMI与实测BMI高度相关，在留出测试集中解释了39%的BMI方差。为了捕捉整个BMI谱系中肥胖的代谢特征，研究提取了每个参与者的metBMI残差（针对年龄、性别和BMI进行了调整）。残差异常高或低的个体被分别分类为HmetBMI和LmetBMI。
HmetBMI个体表现出代谢功能障碍的特征，包括更高的WHR、更严重的VAT面积和衰减（attenuation）、升高的甘油三酯、胰岛素抵抗（HOMA-IR）、炎症（CRP）、抗炎饮食依从性差以及肠道微生物组基因丰富度降低。这些模式在不同性别和BMI等级中一致，表明metBMI捕获了独立于体型的代谢风险。这些发现在独立的SCAPIS队列（n=466）中得到了复制。
使用metBMI及其残差进行临床风险分层和干预反应评估
为了评估metBMI的预测效用，研究测试了其在SCAPIS队列中分类六种心血管代谢结局的能力。对于代谢综合征（MetS）、代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）、复合糖耐量异常与2型糖尿病（CGI-T2D）和筛查发现的T2D，metBMI产生了最强的预测性能。嵌套模型显示，与单独使用BMI相比，拟合度显著改善，表明metBMI捕获了额外的疾病信号。然而，无论是BMI还是metBMI均未能预测亚临床动脉粥样硬化。
在一个独立的减肥手术队列（n=75）中，基线metBMI残差与12个月时的BMI减少呈负相关，尽管HmetBMI和LmetBMI之间的基线或随访BMI没有显著差异。这些发现强调了BMI和metBMI之间的分离：较高的BMI预测更大的体重减轻，而较高的metBMI残差预测较差的反应，表明metBMI捕获了BMI未反映的对干预的代谢抵抗方面。
表征metBMI残差的临床和多组学特征
接下来，研究评估了metBMI残差如何与代谢、人体测量学和组学数据相关联，以识别代谢性肥胖特征背后的生物学特征。这些残差与BMI、年龄和性别正交，与VAT衰减（脂肪组织脂质含量和纤维化的影像学代理）的相关性强于与VAT面积或肝脏衰减的相关性。此外，metBMI残差与胰岛素抵抗、β细胞相关的胰岛素分泌过多（HOMA-B，空腹胰岛素）和糖耐量受损的相关性强于BMI。中介分析显示，metBMI残差介导了VAT衰减对β细胞功能（HOMA-B）效应的38%，支持其在器官间代谢调节中的作用。
与这些结果一致，metBMI残差与涉及胰岛素抵抗和心血管代谢疾病的甾体代谢物（例如，代谢组学内酯硫酸盐和皮质酮葡萄糖醛酸苷）以及谷氨酸呈正相关，与谷氨酰胺呈负相关。与其他肥胖指标共享的104个物种中，有100个主要由metBMI残差驱动，其中活泼瘤胃球菌（Ruminococcus gnavus）是唯一在所有性状中均富集且与糖耐量受损和TyG指数相关的物种。即使在调整了基因丰富度后，仍有45个分类单元与metBMI残差显著相关。
功能上，57个GMM与metBMI残差相关，且独立于BMI或其他肥胖性状。残差的特点是丁酸盐产生减少、甘露糖/甘油利用减少，以及来自γ-丁酰甜菜碱的三甲胺产生和来自三甲胺的产甲烷作用增加。即使在调整基因丰富度后，两个氢营养过程仍然显著——二氧化碳产甲烷作用减少和同型乙酸生成增加——表明微生物二氧化碳和氢利用的转变，在HmetBMI中转化为乙酸盐，在LmetBMI中消散为甲烷。
代谢物介导的微生物组-表型相互作用
肠道细菌显著影响循环代谢组，这在研究中也得到证实（中位数26%的个体间代谢物方差由MAGs解释）。鉴于代谢组和微生物组组成的强协方差，研究假设驱动底层metBMI特征的代谢物可能与微生物组密切相关。研究通过应用递归特征消除（RFE）和LASSO生成了一个临床可操作的特征，保留了66种最能捕捉metBMI残差的代谢物。这个简化组合解释了38.6%的BMI方差，与完整的267种代谢物模型的性能相似，并且明显高于包含年龄、性别、甘油三酯、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、总胆固醇和胰岛素的模型。
在116条微生物组→表型途径中，由代谢物介导的路径显示，Oscillospiraceae科和Christensenellales目细菌通过抗炎和脂质基础代谢物发挥保护作用。相反，与较高肥胖标志物和metBMI残差相关的细菌物种，如活泼瘤胃球菌和耐氧/口腔细菌，通过消耗这些保护性代谢物发挥作用。值得注意的是，还识别出了186条反向链接（表型→微生物组），涉及系统性炎症、膳食维生素B6和脂质性状在塑造微生物功能中的作用。
讨论
本研究证明，metBMI及其残差捕获了整个BMI谱系中肥胖的代谢特征。MetBMI在与其他肥胖定义对齐方面优于其他组学衍生的BMI模型，强调中心性肥胖而非传统的BMI阈值。MetBMI残差提供了一个精细化的代谢负担测量，独立于实测BMI，但与内脏脂肪分布、胰岛素抵抗和分泌过多、糖耐量受损以及T2D和脂肪肝疾病的心血管代谢风险增加密切相关。
本研究中的metBMI与之前的努力相比具有优势。详细的表型分析将VAT确定为metBMI的关键驱动因素。值得注意的是，metBMI残差与VAT面积相关，甚至与VAT衰减的相关性更强，后者是脂肪细胞肥大的CT衍生代理。
肥胖代谢异质性中一个尚未充分探索的维度是其与肠道微生物组及其广泛代谢能力的关系。MetBMI被微生物组组成稳健地捕获，几种特征代谢物是微生物产生的或可高度从微生物特征预测。例如，肉桂酰甘氨酸介导了潜在的因果微生物组链接，导致WHR降低、胰岛素敏感性改善和肝脏脂肪减少。升高的metBMI与连接性和模块性降低的微生物网络相关，表明对环境影响的易感性更大，同时发酵活性降低、厌氧呼吸潜力增加以及产甲烷模式改变。
在与HmetBMI相关的改变的肠道微生物生态中，尽管在个体间的流行率稳定，但活泼瘤胃球菌的丰度增加，并且与VAT面积紧密相关，独立于基因丰富度。相比之下，Christensenellaceae富集并与产甲烷菌共现，这种微生物群落在LmetBMI中富集，并且与代谢健康的相关性强于与体重本身的相关性，可能是通过脂质介导的效应。同样，Oscillospiraceae科中几个未表征的成员与有利的代谢谱和炎症减少相关。
解开可量化肥胖指标的影响并调整细菌基因丰富度后显示，metBMI残差主要与耐氧、兼性厌氧和口腔来源的物种相关。尽管这些微生物特征也与循环中的质子泵抑制剂（PPI）水平相关，但它们与metBMI残差的关联在调整PPI使用后仍然存在，表明经常报道的口腔分类单元在肠道中的富集并不仅仅是药物暴露驱动的，而是反映了内源性肠道共生菌的耗竭。
总之，研究结果表明肠道微生物组既反映又可能促进肥胖的代谢紊乱，特别是通过循环代谢物。MetBMI特征捕获了一系列临床相关特征，包括中心性肥胖、胰岛素抵抗和分泌过多、肾功能障碍、饮食构成和体力活动——这些性状未被人体测量学或标准风险评估工具完全捕捉。PRSs与metBMI缺乏关联，强调了在塑造代谢性肥胖方面，环境和生活方式的影响超过了遗传倾向。
