《Renal Failure》：PCSK9 inhibitors: a promising lipid-lowering strategy for kidney transplant recipients
摘要
肾移植是拯救终末期肾病患者生命的重要手段。随着移植技术和免疫抑制药物的进步，受者的长期存活率得以提高，其年龄也呈现增长趋势。然而，移植后的代谢挑战，尤其是术后血脂异常，已成为威胁患者长期生活质量和心血管健康的主要问题。当前研究显示，肾移植后血脂异常的发生率高达80%。据2024年美国肾脏数据系统数据，32%的患者死于心血管疾病，所有心血管事件占全因死亡率的20.6%，是其首要死因。高脂血症是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的主要危险因素，因此血脂异常必然与心血管事件的发生密切相关。有效监测和干预肾移植受者的血脂异常是降低心血管事件发生的基本途径。他汀类药物是肾病患者血脂异常的主要治疗手段，但其在移植受者中的应用受到与免疫抑制剂相互作用、潜在的肝肾功能影响以及肌肉疼痛、糖尿病等副作用的限制，使得患者难以达到理想的血脂水平。因此，肾移植受者迫切需要新的降脂策略。前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂是一类新型降脂药物，通过抑制PCSK9蛋白的功能，增加肝细胞表面的低密度脂蛋白受体（LDLR）数量，从而有效降低LDL-C水平。近年来，关于PCSK9抑制剂在普通人群中预防心血管疾病的研究广泛开展，显示出良好的疗效和安全性。然而，PCSK9抑制剂在肾移植受者中的应用仍处于探索阶段，相关研究非常有限。因此，探索PCSK9抑制剂在治疗肾移植受者血脂异常中的潜在价值并进行相关的临床研究具有重要的临床意义。
1. 引言
肾移植后血脂异常的高发生率与多种因素有关。首先，免疫抑制剂的代谢效应起着重要作用：钙调神经磷酸酶抑制剂（如环孢素A和他克莫司）可通过下调LDLR表达和促进脂肪酸合成，增加血清总胆固醇、LDL-C和甘油三酯，其中环孢素A的作用更为明显。糖皮质激素刺激脂肪分解并抑制脂肪酸再合成，导致血浆游离脂肪酸升高，随后转化为甘油三酯；长期使用还可能诱发肥胖和胰岛素抵抗，进一步加剧血脂异常。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂（如西罗莫司）虽然通过抑制脂肪酸合酶减少脂肪酸合成，但可能干扰胰岛素信号通路，增加移植后胰岛素抵抗和高血糖的风险，从而间接影响脂质代谢。霉酚酸酯对脂质代谢的影响相对温和，但联合治疗仍可加重血脂异常。其次，移植后机体代谢状态的改变是重要的促成因素。尽管终末期肾病阶段已有的血脂异常可能通过移植得到部分改善，但移植物功能受损或药物诱导的代谢应激会阻碍脂质谱的完全正常化。移植后高发的蛋白尿、胰岛素抵抗和新发糖尿病通过增强肝脏中极低密度脂蛋白（VLDL）的合成和降低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）来加速动脉粥样硬化的发生。此外，术后体重增加（尤其是中心性肥胖）、营养失衡和代谢综合征通过多种途径导致血脂异常。生活方式因素也起着不可忽视的作用：高饱和脂肪和反式脂肪的饮食直接升高血清甘油三酯和LDL-C，同时降低HDL-C。术后缺乏运动减少了脂质周转并加剧脂肪堆积。吸烟、饮酒、慢性睡眠障碍和心理压力通过激活炎症通路和干扰脂质代谢酶活性，进一步恶化脂质谱并损害血管内皮。
总之，肾移植受者术后血脂管理是一个复杂而重要的临床问题。传统他汀治疗的局限性已不足以应对当前的挑战，而PCSK9抑制剂作为一种新兴治疗选择，可能为改善这一状况提供新的解决方案。
2. 材料与方法
本综述系统检索了PubMed、Embase、Cochrane Library、中国知网和万方数据知识服务平台从建库至2024年10月的文献，使用了包括‘PCSK9抑制剂’、‘前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂’、‘肾移植’、‘肾移植受者’、‘血脂异常’和‘血脂管理’等组合检索词。中英文检索词根据特定数据库的要求进行调整。此外，手动筛选了纳入文献的参考文献列表以识别任何其他相关研究。
文献纳入标准：（1）研究人群为肾移植受者；（2）研究内容涉及PCSK9抑制剂的作用机制、疗效、安全性或临床应用；（3）研究类型包括随机对照试验（RCTs）、队列研究、病例报告、基础实验研究和已发表的综述；（4）可获得英文或中文全文，且数据可清晰提取。排除标准：（1）关于PCSK9抑制剂在非肾移植人群中的研究；（2）会议摘要、学位论文和未发表的灰色文献；（3）重复发表或质量评分较低的研究（JBI质量评估工具得分 < 3分）。
文献筛选和数据提取由两名具有专业医学背景的研究人员独立进行，以确保严谨性和准确性。经过严格筛选和提取，最终有108篇英文文章纳入本综述。
3. PCSK9抑制剂的证据综合
3.1. PCSK9的结构与功能
PCSK9基因位于人类1号染色体上，包含12个外显子和11个内含子。PCSK9是一种具有多个功能结构域的蛋白质，包括一个N端前导区和一个C端催化区，该催化区主要由组氨酸、天冬氨酸和丝氨酸组成的催化三联体构成，对维持酶活性至关重要。此外，PCSK9有一个富含组氨酸和半胱氨酸的C端区域，被认为在与LDLR结合中起重要作用。研究发现，当PCSK9与LDLR结合时，该区域会形成稳定的复合物，从而介导LDLR的内吞和降解，这减少了细胞表面LDLR的数量，导致血浆LDL胆固醇水平升高。PCSK9的表达受多种因素调控，包括胆固醇水平和转录因子固醇调节元件结合蛋白2（SREBP2）的激活。胆固醇浓度直接影响PCSK9的转录水平，从而影响LDLR的数量。PCSK9的结构与功能之间存在密切关系；PCSK9的某些突变可导致结构改变，进而影响其降解LDLR的能力。
3.2. PCSK9在脂质代谢中的作用
PCSK9不仅在LDL受体调控中起重要作用，在胆固醇代谢中也扮演关键角色。研究表明，肝脏合成的PCSK9对胆固醇稳态具有调节作用，影响胆固醇的摄取和排泄。PCSK9的表达与肝脏胆固醇含量呈正相关，与胆汁酸含量呈负相关，表明PCSK9可能通过影响胆固醇转化为胆汁酸的过程参与胆固醇代谢的调控。此外，抑制PCSK9可以促进PPARα的核表达，从而激活CYP7A1的转录，增强将胆固醇转化为胆汁酸的能力，降低胆固醇水平并防止胆固醇结石的形成。另一项研究揭示，PCSK9通过与肠道微生物群的复杂相互作用来调节机体的脂质代谢。研究表明，PCSK9的表达可能受肠道微生物群的影响，反之，PCSK9也可能通过调节宿主的代谢环境来影响微生物群的组成和功能。
3.3. PCSK9抑制剂的分类和作用机制
3.3.1. 不同类型PCSK9抑制剂的比较
随着对PCSK9功能的深入理解，针对它的抑制剂逐渐成为治疗高胆固醇血症的重要药物。PCSK9抑制剂于2003年开始研发，随着一系列临床试验的成功，这类药物在降低LDL-C水平方面显示出显著能力，并在减少心血管事件方面也取得了积极成果。目前已有几种PCSK9抑制剂获批上市，分为第一代、第二代和第三代，在临床应用中显示出良好的安全性和有效性。
第一代PCSK9抑制剂包括以单克隆抗体（mAbs）为代表的依洛尤单抗（evolocumab）、阿利西尤单抗（alirocumab）和托莱西单抗（tafolecimab）。单克隆抗体是针对特定抗原的抗体，具有高特异性和亲和力。
依洛尤单抗的开发始于2006年，其临床 trials 显示其能显著降低LDL-C水平，并且长期安全性良好。阿利西尤单抗的半衰期约为17-20天，允许每2周或每月给药一次，患者耐受性良好，疗效持续。托莱西单抗是一种新型第一代PCSK9抑制剂，具有更高的特异性和更低的引发免疫反应的潜力，其体内半衰期更长。
第二代PCSK9抑制剂由小干扰RNA（siRNA）构成，以英克西兰（inclisiran）为代表。siRNA利用RNA干扰（RNAi）机制，通过特异性靶向并降解特定的信使RNA（mRNA）来抑制基因表达。英克西兰作为一种双链siRNA，旨在靶向PCSK9 mRNA，从而减少其蛋白质合成，降低LDL胆固醇水平。其临床开发通过了ORION系列临床试验的验证，显示可显著降低LDL胆固醇，且耐受性良好。英克西兰通过皮下注射每6个月给药一次，极大地提高了患者的依从性。
第三代PCSK9抑制剂以超长效PCSK9单克隆抗体如瑞卡西单抗（recaticimab）为代表，还包括新型制剂如口服环肽MK-0616和融合蛋白勒洛西贝普（lerodalcibep）。瑞卡西单抗旨在解决传统PCSK9抑制剂给药频率高的问题，研究表明其在各种剂量和给药间隔下均能显著降低LDL-C，且安全性良好。MK-0616作为一种口服PCSK9抑制剂，其口服给药显著增强了患者的便利性和依从性。勒洛西贝普通过创新的分子设计实现高亲和力和长半衰期。
3.3.2. PCSK9抑制剂的作用机制
如前所述，PCSK9通过与其结合，促进LDLR的内吞和降解，导致肝细胞表面LDLR减少，从而降低LDL胆固醇的清除率。PCSK9抑制剂可有效阻断这一过程，增加肝细胞表面LDLR的数量，促进LDL胆固醇的摄取，降低血浆LDL胆固醇水平。此外，PCSK9还与其他受体如Toll样受体（TLR）和清道夫受体B相互作用，从而影响脂蛋白浓度和血栓形成。这些发现表明，PCSK9抑制剂不仅影响LDLR的降解，还可能通过多种途径调节脂质代谢和炎症反应，进一步影响心血管疾病的进展。
3.4. PCSK9抑制剂的临床疗效、安全性和局限性
3.4.1. PCSK9抑制剂疗效的证据
近年来，多项大型临床试验结果表明，PCSK9抑制剂在降低LDL-C和减少心血管事件方面具有显著效果。使用PCSK9抑制剂（如依洛尤单抗和阿利西尤单抗）可使LDL-C水平降低50%以上，尤其是在高危患者中。例如，FOURIER试验表明，依洛尤单抗可降低LDL-C达59%，并将主要心血管事件风险降低15%至20%；ODYSSEY Outcomes试验发现，阿利西尤单抗在降低LDL-C达57%的同时，将不良事件发生率降低了15%。除了对LDL-C的显著影响外，PCSK9抑制剂对其他脂质参数也有积极作用。研究表明，PCSK9抑制剂可导致总胆固醇、非HDL-C和载脂蛋白B（ApoB）水平显著下降，而HDL-C水平可能轻微升高。
鉴于PCSK9抑制剂在普通人群中的优异疗效和安全性，研究人员正尝试解决当前肾移植患者血脂管理面临的挑战。现有的临床试验显示，PCSK9抑制剂能有效降低肾移植受者的LDL-C水平，并可能改善心血管风险。虽然针对肾移植受者的研究仍然有限，但现有的病例报告和小规模临床试验表明，PCSK9抑制剂在该患者群体中表现出良好的耐受性和有效性。例如，一项研究报告称，一名74岁男性肾移植患者在使用阿利西尤单抗后LDL-C水平显著降低，治疗期间未发生严重不良反应。此外，系统评价表明，PCSK9抑制剂在降低心血管事件风险方面也显示出潜力。更强有力的证据来自队列研究和RCTs。一项前瞻性队列研究对13名肾移植受者进行了至少6个月的随访，发现开始依洛尤单抗治疗后，受者的总胆固醇和LDL-C水平显著降低，并且这种降低在6个月后得以维持。另一项研究将197名肾移植受者随机分为两组，一组接受依洛尤单抗治疗，另一组维持他汀治疗。结果显示，尽管基线时依洛尤单抗组的胆固醇水平显著高于他汀组，但这种差异在3个月后发生逆转，并且在随访期间始终显著低于他汀组。两组在糖尿病、肾功能和心血管事件方面的临床结局无显著差异，表明依洛尤单抗是他汀类药物安全有效的辅助疗法。
3.4.2. PCSK9抑制剂的安全性
PCSK9抑制剂（如阿利西尤单抗和依洛尤单抗）与他汀类药物相比，显示出显著更好的降脂效果。一项系统评价和网络荟萃分析表明，PCSK9抑制剂可降低LDL-C水平约50%。在心血管事件发生率的比较中，PCSK9抑制剂也优于他汀类药物。此外，PCSK9抑制剂在耐受性方面也显示出显著优势。虽然他汀类药物是降脂治疗的基石，但其常见的不良反应，如肌肉疼痛、肝功能异常和糖尿病风险增加，常常导致患者停药或减量，从而影响治疗效果。相比之下，PCSK9抑制剂使用者报告的不良反应较少，大多数是轻微的注射部位反应，并且不影响患者的糖代谢。
在肾移植受者中，PCSK9抑制剂与免疫抑制剂联合使用时显示出良好的安全性。研究表明，PCSK9抑制剂如阿利西尤单抗和依洛尤单抗不会显著影响免疫抑制剂的血液浓度。在代谢方面，PCSK9抑制剂不经肝脏或肾脏处理，不与主流免疫抑制剂共享CYP3A4或CYP2C9代谢途径，因此避免了对其血药浓度的干扰。长期使用PCSK9抑制剂不会导致显著的肾功能下降。此外，PCSK9抑制剂的不良反应发生率低，未观察到严重不良事件。
3.4.3. PCSK9抑制剂的主要局限性：成本
与传统他汀类药物相比，PCSK9抑制剂这种新型降脂药物的使用常常受到其高成本的限制。涉及中国成年人的一项研究评估了不同降脂治疗方案的成本效益，结果显示，仅添加PCSK9抑制剂的增量成本效益比（ICER）远高于添加依折麦布。在澳大利亚的ORION-10临床试验中，研究发现如果英克西兰的价格保持不变，则其使用不被认为是成本有效的。研究表明，如果其价格下降60%，则可能被视为一种成本有效的选择。医疗卫生政策和药品定价策略在不同国家和地区存在显著差异。因此，尽管PCSK9抑制剂的临床疗效前景广阔，但其经济负担、成本效益特征以及医疗卫生政策支持的差异仍然是持续讨论的关键领域。
4. 讨论与未来方向
4.1. 主要发现
目前的证据表明，升高的脂蛋白(a) [Lp(a)]水平可能会减弱PCSK9抑制剂的降脂疗效。从机制上讲，升高的Lp(a)会与LDLR竞争结合位点，占据PCSK9抑制剂的关键靶点，从而阻碍其促进LDLR回收和增强低LDL-C清除的能力。这种效应在携带LDLR突变的患者中尤为明显。升高的Lp(a)在肾移植受者中相对常见，因此，在该人群中使用PCSK9抑制剂时，需要特别关注Lp(a)的影响。
关于安全性，PCSK9抑制剂通常耐受性良好。最常见的不良反应是注射部位反应，发生率约为10%-20%，通常表现为局部疼痛、红斑、瘙痒或硬结。过敏反应相对罕见，长期使用未显示出显著的肾毒性。值得注意的是，除了在脂质代谢中的作用外，PCSK9还可能通过结合特定的病毒表面蛋白、干扰病毒进入宿主细胞或调节宿主免疫途径，间接抑制RNA病毒的复制和感染。PCSK9抑制剂的使用可能会削弱这种保护作用，增加特定病毒感染的风险，这在免疫功能低下的肾移植受者中需要特别关注。
4.2. PCSK9抑制剂与他汀类药物相比的优势
在肾移植受者的血脂异常管理中，PCSK9抑制剂与他汀类药物相比具有三个核心优势。首先，PCSK9抑制剂在不存在药物相互作用限制的情况下提供更优的降脂疗效。其次，PCSK9抑制剂表现出更好的安全性和耐受性。他汀类药物常引起肌痛、肝功能异常和糖尿病风险增加等不良反应，而PCSK9抑制剂的不良反应主要是轻微的注射部位反应。第三，PCSK9抑制剂具有更广泛的适用性。对于他汀不耐受、或尽管接受最大耐受剂量他汀联合依折麦布治疗仍未能达到血脂目标、或因高ASCVD风险需要严格血脂控制的移植受者，PCSK9抑制剂可作为有效的替代或附加治疗。
此外，在全面调脂方面，PCSK9抑制剂具有他汀类药物所不具备的调节Lp(a)水平的优势。特定的PCSK9抑制剂可适度降低Lp(a)，而他汀类药物通常导致Lp(a)轻度升高。这一差异对肾移植受者尤为重要。
必须强调的是，PCSK9抑制剂的优势并不否定他汀类药物的价值。他汀类药物仍然是肾移植受者血脂管理的一线基础疗法。
4.3. 不良反应与安全性
4.3.1. 常见不良反应与监测
PCSK9抑制剂最常见的不良反应是注射部位反应。尽管通常轻微且自限，但它们可能影响患者的用药依从性。在临床使用中，医生应提前告知患者可能出现此类反应，并提供护理建议。虽然过敏反应发生率低，但仍需保持警惕。关于神经系统不良反应，其潜在机制尚未完全阐明。肝功能异常的报告相对少见但仍需关注。总之，为确保患者安全，临床医生应定期监测生化参数，包括肝功能、肾功能和肌酸激酶水平，以及时发现潜在的不良反应。
4.3.2. 长期使用安全性与病毒感染风险
首先，PCSK9抑制剂与免疫抑制剂联合使用时表现出良好的安全性。研究表明，PCSK9抑制剂不会显著影响免疫抑制剂的血液浓度。其次，长期使用PCSK9抑制剂不会导致显著的肾功能下降。最后，PCSK9抑制剂的不良反应发生率低，未观察到严重不良事件。
最近的研究发现，PCSK9可能具有抗病毒防御作用。PCSK9抑制剂的使用可能会削弱这种保护作用，增加特定病毒感染的风险。在普通人群中，小规模临床观察表明，长期接受PCSK9抑制剂治疗的患者，其RNA病毒感染发生率与安慰剂组无显著差异。相比之下，肾移植受者由于长期使用免疫抑制剂，本身免疫功能不全，抗病毒能力显著降低。当联合使用PCSK9抑制剂时，免疫抑制状态和PCSK9介导的抗病毒功能可能受损产生协同效应，进一步增加感染风险。
因此，在临床实践中，对接受PCSK9抑制剂的肾移植受者需要采取更严格的病毒监测措施。未来的多中心、大规模前瞻性队列研究需要量化该人群中PCSK9抑制剂使用与病毒感染风险之间的关联。
4.4. 挑战与未来方向
4.4.1. Lp(a)对PCSK9抑制剂疗效的影响及其对策
对于考虑使用PCSK9抑制剂治疗的肾移植受者，建议在治疗前进行基线Lp(a)检测和LDLR基因筛查。对于Lp(a)升高或携带LDLR突变的患者，应预见PCSK9抑制剂疗效可能降低，并制定个体化方案。如果他汀类药物导致Lp(a)升高趋势，建议换用PCSK9抑制剂联合依折麦布的方案，以避免他汀对Lp(a)的不利影响。
4.4.2. 其他挑战与未来探索方向
4.4.2.1. 核心挑战
首先是经济约束。PCSK9抑制剂的治疗成本显著高于他汀类药物，限制了其临床广泛应用。不同国家和地区的医疗卫生政策和药品定价差异巨大，加剧了PCSK9抑制剂临床可及性的差异。尽管PCSK9抑制剂的治疗成本远高于常规他汀，但其经济评价应放在难治性高脂血症整体治疗格局中考量。从长期药物经济学角度看，PCSK9抑制剂因其给药方便、降脂效力强和明确的心血管获益，是一种有价值的替代治疗选择。
其次是有限的临床证据。目前关于PCSK9抑制剂在肾移植受者中使用的研究主要基于小样本队列研究和病例报告，缺乏来自大规模、多中心随机对照试验的高质量证据支持。
4.4.2.2. 未来研究方向
首先，可以进行针对肾移植受者的专项临床试验，为临床指南提供高水平证据。
其次，可以优化经济解决方案，鼓励药物创新以降低生产成本，同时推动医疗卫生政策改革，将PCSK9抑制剂纳入肾移植受者的医疗保险报销范围。
第三，可以扩大特殊亚组的研究，确定特定亚群的禁忌症和剂量调整策略。
5. 结论
PCSK9抑制剂在肾移植受者的血脂管理中显示出良好的疗效和安全性，为他汀不耐受、反应不佳或存在显著药物相互作用的患者提供了宝贵的补充选择。然而，必须强调，他汀类药物仍是一线基础治疗。在未来的临床实践中，应优先考虑他汀类药物，将PCSK9抑制剂保留用于他汀类药物单独使用不足的情况，从而建立基础治疗辅以高级选项的阶梯式治疗方法。当前支持PCSK9抑制剂的证据很大程度上基于小样本病例报告或短期队列研究，缺乏关于其长期心血管益处和对移植物结局影响的大规模多中心随机对照试验验证。需要专项研究来填补这些证据空白，同时进一步探索他汀类药物与PCSK9抑制剂联合使用的疗效和安全性，将为肾移植受者制定更精准和个性化的血脂管理策略。
