《Bone》：Hyperbaric oxygen therapy for osteoporosis: A systematic review of preclinical evidence and mechanisms
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本综述系统评价了高压氧治疗（HBOT）在骨质疏松症动物模型中的疗效与机制。分析显示，HBOT（常用参数：2.0–2.2 ATA，85–100% O2，40–60分钟/次）能显著改善骨密度（BMD）、骨微结构（如BV/TV、Tb.Th）、生物力学强度，并通过调节OPG/RANKL轴、Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）信号（降低硬化蛋白SOST）、抗氧化（如SOD）、抗炎（如TNF-α）及促血管生成（如VEGF、bFGF）等多途径发挥抗骨质疏松作用，为后续临床研究提供了理论依据。
引言
骨质疏松症是一种以骨量低下、骨微结构损坏为特征的全身性骨病，导致骨脆性增加和骨折风险增高，给社会带来沉重负担。当前的治疗手段包括双膦酸盐类药物、地诺单抗、选择性雌激素受体调节剂和特立帕肽等，但这些药物存在依从性差、耐受性问题、罕见但严重的不良事件（如药物相关性颌骨坏死）以及长期安全性问题等局限性。因此，开发新的、广泛适用且安全的治疗选择迫在眉睫。高压氧治疗（HBOT）作为一种吸入纯氧并在高于常压环境下进行的治疗方式，已被用于治疗多种疾病，如开放性骨折、慢性难愈性伤口、一氧化碳中毒和潜水事故等。近年来，有证据表明HBOT可能直接用于治疗骨质疏松症，但其具体疗效和机制尚需系统评估。
方法
本研究遵循系统评价和荟萃分析优先报告项目（PRISMA）指南，并在PROSPERO前瞻性注册。研究问题基于PICO框架制定：研究对象（P）为骨质疏松症动物模型；干预措施（I）为HBOT；对照（C）为假处理或未处理的对照动物；结局指标（O）为骨状态的定量或定性指标（如骨形态计量学、X射线、微计算机断层扫描（micro-CT）、生化标志物和生物力学指标）。检索了PubMed、Embase、Cochrane Library和Web of Science等数据库截至2025年11月的文献。由三名评审员独立筛选文献，并使用平均Cohen's kappa统计量评估评审者间一致性。
结果
研究筛选与特征
初检共获得3281篇文献，经过筛选，最终纳入6项发表于2016年至2025年的研究。这些研究涉及多种骨质疏松动物模型，包括卵巢切除（OVX）模型、后肢卸载模型、脊髓完全横断模型和D-半乳糖诱导的衰老模型，使用的动物为Wistar大鼠和Sprague-Dawley大鼠。HBOT方案最常用的参数为2.0–2.2 ATA绝对压力，吸入氧浓度为85–100%，每次治疗持续40–60分钟。
HBOT的抗骨质疏松效应
所有纳入研究均报告HBOT对抑制骨吸收有积极作用。大多数研究显示HBOT能改善骨微结构和骨量，部分研究证实其能增强骨生物力学强度。关于骨形成，证据存在不一致性，但多数研究支持HBOT的促进作用。此外，HBOT还表现出抗衰老、抗氧化和抗炎效应。效应方向图直观地展示了HBOT在各研究中对不同结局指标的一致正向作用。
作用机制
HBOT通过多种协同机制发挥抗骨质疏松作用：
- 1.
调节骨重塑关键通路：HBOT能调节骨保护素（OPG）/核因子κB受体活化因子配体（RANKL）轴，抑制破骨细胞生成。同时，通过降低硬化蛋白（SOST）的表达，解除对Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）信号通路的抑制，促进成骨细胞活性。
- 2.
缓解氧化应激：HBOT通过诱导内源性抗氧化酶（如超氧化物歧化酶SOD）活性，清除活性氧（ROS），减轻氧化应激对骨细胞的损害。
- 3.
抑制炎症反应：HBOT能降低肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎细胞因子水平，减轻炎症相关的骨吸收。
- 4.
促进血管生成：HBOT上调血管内皮生长因子（VEGF）和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）等促血管生成因子的表达，改善骨组织血供。
- 5.
影响神经肽：在脊髓损伤模型中，HBOT能增加降钙素基因相关肽（CGRP）的合成，这可能通过改善局部血流和神经调节作用影响骨代谢。
- 6.
延缓细胞衰老：在衰老模型中，HBOT降低了p16和p21等衰老标志物的表达，可能有助于改善骨髓间充质干细胞（BMSC）的成骨分化能力。
- 7.
促进骨矿化：HBOT有助于增加骨钙和骨羟脯氨酸含量，改善骨矿化过程。
偏倚风险和文献质量评估
使用SYRCLE动物实验偏倚风险评估工具和ARRIVE指南进行评估。结果显示，纳入研究的总体偏倚风险为低至中度。主要问题包括分配隐藏未描述、干预过程中未实施盲法、结果评估者未实施盲法等。文献方法学质量平均得分为18.83。
讨论
本系统评价表明，HBOT在多种骨质疏松动物模型中均显示出积极的治疗潜力，其作用涉及多靶点、多通路。然而，现有研究存在异质性高、样本量小、研究方法学质量不一等局限性。HBOT参数（如压力、氧浓度、治疗次数和时长）的差异可能是导致部分研究结果不一致的原因之一。例如，一项使用轻度HBOT（1.3 ATA，40% O2）的研究未观察到显著的成骨促进作用，提示治疗参数的重要性。此外，有研究发现HBOT与跑步机运动联合应用比单一干预效果更佳，提示联合治疗可能是未来的研究方向。
尽管临床前证据令人鼓舞，但将HBOT应用于骨质疏松症的临床治疗仍需谨慎。未来需要设计严谨的临床试验，明确HBOT的最佳治疗参数、适应症、安全性，并与现有标准疗法进行比较，以临床相关终点（如骨折事件、骨密度变化、功能结局）来评估其有效性和价值。标准化 preclinical 和临床研究方案对于促进证据合成和指导临床转化至关重要。
结论
临床前证据表明，HBOT通过协调调节骨重塑、改善骨血管微环境等多种机制减轻骨质疏松性骨丢失。其主要作用包括调节OPG/RANKL轴、恢复Wnt/β-连环蛋白信号、减轻氧化和炎症应激、促进血管生成以及产生神经肽相关效应（如CGRP）。然而，由于研究数量有限、方法学异质性和偏倚风险，解释需谨慎。未来的工作应转向精心设计的人体研究，明确适应症、剂量参数、安全性以及与既定疗法的比较效果，并使用具有临床意义的终点指标。协调方案和标准化报告对于实现稳健的证据合成和指导转化至关重要，从而明确HBOT在循证骨质疏松症管理中的适当地位。
