《Brain Research》：Lysergic acid diethylamide modulates hippocampal and cortical local field potential oscillatory rhythms in male mice
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自由活动小鼠颅内EEG显示30μg/kg LSD降低皮层-海马区宽带及窄带频谱密度，增加信号方差，与临床数据一致，支持熵脑理论。
B.S. 拉比诺维奇 | N. 西尔弗曼 | D. 杜 | D. 西兹加尔 | E.C. 刘易斯 | P.L. 卡伦
加拿大安大略省多伦多大学健康网络克雷姆比尔脑研究所实验与转化神经科学部
摘要
背景与理由
麦角酸二乙酰胺（LSD）是一种有前景的精神疾病治疗药物，但其对神经系统的生理作用机制仍不明确。现有的啮齿动物电生理学研究主要依赖于体内单单位电生理记录，而临床神经生理学研究则侧重于使用脑电图（EEG）和脑磁图（MEG）来分析信号特征。迄今为止，尚未有研究在自由活动的小鼠中探讨这些信号特征。在动物受到物理限制的情况下（例如头部固定）进行研究会对动物造成压力，因此我们决定避免这种额外的生理压力对观察结果的影响。此外，LSD如何急性调节颅内振荡节律也尚不清楚。
实验方法
本文首次利用颅内脑电图（iEEG）记录，对自由活动的雄性C57BL/6J小鼠的大脑皮层-海马区的LSD效应进行了体内电生理学研究。由于缺乏临床前文献以及LSD复杂的药理作用机制，我们并未对LSD对功率谱密度（PSD）的具体影响提出假设。这项研究纯属探索性质。
主要结果
腹腔注射30 μg/kg LSD后，腹侧海马CA1和CA3区域的宽带及窄带振荡节律的PSD信号功率整体下降。体感皮层和内侧前额叶皮层也观察到了类似但程度较轻的效应。这些结果与现有的临床神经生理学数据一致。最后，LSD增加了个体间的PSD信号功率方差，表明其作用具有个体差异性。
结论与意义
我们的数据进一步支持了迷幻药物作用的熵论观点。我们得出结论，LSD在体内的急性信号特征与其临床效应一致。未来需要进一步研究跨区域连接性，如频率耦合。
引言
经典迷幻药物在治疗某些精神疾病方面显示出潜力，包括抑郁症（Carhart-Harris等人，2017年；Davis等人，2021年；Molla等人，2024年；Daws等人，2022年；Carhart-Harris等人，2016年；Sloshower等人，2023年；Goodwin等人，2022年；Goodwin等人，2023年；Carhart-Harris等人，2021年）、焦虑症（Becker等人，2022年；Kurland，1985年；Gasser等人，2015年；Grof等人，1973年；Holze等人，2023年；Griffiths等人，2016年；Ross等人，2016年）、人格障碍（Aaronson等人，2024年）以及成瘾（Bogenschutz等人，2022年；Johnson等人，2014年；Bogenschutz等人，2015年）。特别是使用麦角酸二乙酰胺（LSD）的迷幻辅助疗法（PAT）在缓解抑郁症状（Molla等人，2024年）和焦虑症（多项非随机、非安慰剂对照观察性研究，Kurland，1985年；Gasser等人，2015年；Grof等人，1973年；Holze等人，2023年）方面显示出中等疗效。然而，LSD的许多急性和长期神经生理效应仍不清楚。
与裸盖菇素（迷幻蘑菇）相比，关于LSD在人类受试者中的神经影像学数据相对较少。功能性磁共振成像（fMRI）研究显示，LSD急性作用会导致不同神经网络间及内部基于相关性的静息状态功能连接性（RSFC）发生全局变化（Carhart-Harris等人，2016年）。使用EEG和脑磁图（MEG）进行的临床神经生理学研究揭示，LSD会急性降低全局和区域的功率谱密度（PSD）（Carhart-Harris等人，2016年；Murray等人，2022年）。这些研究表明，LSD会全局降低宽带振荡功率（EEG和MEG测量结果），同时增加全局网络RSFC（fMRI和脑血流量测量结果）。最近一项关于血清素能迷幻药物和氯胺酮的临床MEG和EEG信号特征的系统性综述进一步证实了这一趋势，报告称α波、β波和δ波均有所减弱（Le等人，2024年）。
临床前动物电生理学研究揭示了LSD的一些效应，显示神经传递发生多样化的变化，这些变化依赖于具体区域和剂量（Inserra等人，2021年）。Inserra等人使用麻醉状态下的雄性小鼠进行了体内电生理学研究，观察了丘脑γ-氨基丁酸（GABA）神经元的放电活动变化。研究发现，LSD以剂量依赖的方式调节丘脑GABA网络的传递，即使在同一神经元亚群内也存在差异（Inserra等人，2021年）。一半神经元的单单位放电减少，而另一半则增加，且没有明显的局部化偏差。这些有趣的结果，加上其他少数研究（Arvanov等人，1999年；Gregorio等人，2021年；Gregorio等人，2021年；Gregorio等人，2016年）对LSD急性电生理特性的研究，值得进一步探讨。
LSD如何调节海马区及大脑皮层-海马区的生理机制仍不清楚。
海马是啮齿动物和人类中研究较为深入的脑结构，参与多种认知过程，如记忆（Schmolck等人，2002年）和想象（Buckner，2010年）。在啮齿动物中，海马有一个分隔背侧和腹侧区域的轴，这与人类的大脑海马前部及后部相对应（Bienkowski等人，2021年）。在小鼠和大鼠中，背侧海马（dHPC）与空间记忆有关（Potvin等人，2007年；Pothuizen等人，2004年；Bannerman等人，1999年；Bannerman等人，2002年；Moser等人，1995年），其中包含提供位置信息的神经元，如网格细胞（Brandon等人，2014年；Moser等人，2015年）、位置细胞（Moser等人，2015年；Harland等人，2021年）和头部方向细胞（Balsamo等人，2022年）。相比之下，腹侧海马（vHPC）更与情境依赖性记忆相关，包括与情绪价值相关的记忆（Strange等人，2014年）。我们选择研究海马角1和3（CA1和CA3）区域。选择这两个区域有多个原因：首先，在分离出的整个海马脑片中的体外实验中已经发现了海马的内在节律，这支持了独立研究这两个区域的重要性（Wu等人，2002年）；其次，CA3-CA3的Schaffer侧支纤维是研究突触生理学的常见路径，如突触增强和抑制，并参与多种行为和记忆过程（Treves，1995年）。
LSD的急性心理效应，包括在人类中的幻觉（Grof，Stanislav，《LSD：通往神秘领域的通道：关于人类无意识领域的开创性迷幻研究》，2009年）以及小鼠的行为变化（Gregorio等人，2021年；Gregorio等人，2022年），加上海马已知的生理特性，使得vHPC成为理想的实验对象，特别是与新皮质结合研究，因为新皮质已被证实是LSD在啮齿动物和人类神经影像学研究中引起生理变化的区域（Arvanov等人，1999年；Carhart-Harris等人，2016年）。
我们使用手术植入的颅内脑电图（iEEG）电极，在自由活动的雄性小鼠中进行了体内电生理学研究，以评估宽带和窄带PSD、窄带PSD的丰度以及信号功率方差的变化。
动物
所有实验均使用了P56-P63岁的雄性C57BL/6J小鼠（杰克逊实验室，美国）。选择雄性小鼠是因为之前的LSD研究均仅限于雄性啮齿动物（Inserra等人，2021年；Gregorio等人，2022年；Gregorio等人，2016年）。鉴于LSD相关的啮齿动物电生理学数据较为稀缺，只有雄性啮齿动物的数据才能用于解释实验结果。虽然应在雌性啮齿动物中也研究LSD的神经生理效应，但本文未进行相关研究。
30 μg/kg LSD以剂量依赖的方式降低特定区域的功率
首先，我们评估了LSD给药后信号功率与基线相比的变化。在基线记录之后，给予30 μg/kg LSD，并在一小时后的基线基础上再次进行记录（图1A）。我们分析了0–30 Hz的次γ频率范围，并将其划分为更窄的频率带，包括δ波（0.1–4 Hz）、θ波（4–8 Hz）、α波（8–12 Hz）和β波（12–30 Hz）。我们假设LSD会……
讨论
本文报告了单剂量LSD对自由活动雄性小鼠颅内脑电图记录中功率谱的急性影响。研究发现LSD降低了宽带PSD和各个窄带PSD。LSD还增加了信号PSD的方差。下面将详细讨论这些结果。
CRediT作者贡献声明
B.S. 拉比诺维奇：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、项目管理、方法论设计、研究实施、资金获取、数据分析、概念化。
N. 西尔弗曼：撰写 – 审稿与编辑、方法论设计。
D. 杜：撰写 – 审稿与编辑、资源协调、方法论设计。
D. 西兹加尔：撰写 – 审稿与编辑、资源协调、方法论设计。
E.C. 刘易斯：撰写 – 审稿与编辑、概念化。
P.L. 卡伦：撰写 –
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
感谢Homeira Moradi-Chameh博士、Liang Zhang博士和Merrick Fallah博士提供的建议和培训。
