《Environmental Research》：Developing Brains and Changing Worlds: Macroenvironmental changes and their association with brain development.
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DEHP通过代谢通路和信号传导影响前列腺癌增殖与侵袭机制研究。采用体外细胞实验和体内动物模型验证MEHP促进PCa细胞恶性表型，结合RNA测序和计算毒理学揭示PI3K-Akt和MAPK信号通路为核心作用靶点，构建DEHP相关基因预测模型。
郑文才|徐文涛|陈超然|林飞|陈绍豪|李晓东|孙雄林|郑清水|魏勇|薛学义|柯志斌|徐宁
福建医科大学第一附属医院泌尿外科，泌尿研究所，福州350005，中国
摘要
目的
邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯（DEHP）是一种普遍存在的增塑剂，因其具有内分泌干扰作用而备受关注。本研究旨在阐明DEHP暴露与前列腺癌（PCa）之间的潜在分子机制。
方法
我们进行了体外和体内实验，以验证DEHP对前列腺癌生物功能的影响，并通过RNA测序来阐明其作用机制。我们整合了计算机毒理学评估和生物信息学方法，以研究DEHP诱导的PCa进展中的关键靶点及其相关下游通路。
结果
体外和体内实验表明，DEHP促进了PCa细胞的增殖、迁移和侵袭性；RNA测序结果显示，代谢通路、癌症相关通路以及PI3K-Akt信号通路可能是其中涉及的潜在机制。此外，我们鉴定出六个与DEHP相关的基因，并构建了一个DEHP相关模型。scRNA数据表明，这些基因可能参与了PCa的肿瘤微环境。分子对接分析揭示了DEHP与关键相关蛋白质的结合能力。
结论
我们的研究为DEHP在PCa中的作用提供了新的见解，有助于预测、评估和减轻DEHP暴露对PCa进展的影响。
引言
邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯是聚合物制造中常用的增塑剂，广泛应用于从医疗设备到食品包装等各种工业领域（Erythropel等，2014；Zhang等，2021）。基于人群的研究表明，人类通过多种途径接触这些化合物，包括皮肤吸收、吸入受污染的空气以及摄入受污染的食物和水。欧洲食品安全局（EFSA）食品接触材料、酶和加工助剂小组（CEP）确定的个体可耐受日摄入量为0.05 mg/kg体重/天（EFSA CEP等，2019）。DEHP在聚合物基质中的非共价结合特性使其在产品生命周期的各个阶段（包括制造、消费者使用和废物处理）中容易释放到环境中（Wu等，2021）。DEHP在体内被酯酶和脂肪酶催化水解，产生生物活性代谢物，如单(2-乙基己基)邻苯二甲酸酯（MEHP）及其氧化衍生物（MEOHP、MEHHP、MECPP）（Beyer等，2022；Wang等，2019）。新兴的流行病学和实验证据表明，DEHP及其主要代谢物MEHP与多种恶性肿瘤的致癌过程有关（Lin等，2025；Wu等，2021；Yang等，2024），尤其是前列腺癌（PCa）（Chuang等，2020；Wang等，2024）。最近的大规模人类研究表明，尿液中的邻苯二甲酸酯代谢物与癌症风险增加有关，荟萃分析也证实了邻苯二甲酸酯暴露与癌症发病率之间存在显著关联（Meng等，2024）。监管机构也在最新的评估中强调了邻苯二甲酸酯的累积健康风险（美国环保署，2025）。这些发现突显了DEHP作为环境致癌物的可能性，并强调了需要进一步研究其对PCa进展的具体影响。
前列腺癌（PCa）是全球范围内重要的健康负担，是男性中第二常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡率的第三大原因（Sung等，2021）。该疾病的病理生物学特征显示，雄激素和雌激素信号通路在其发生和发展中起着重要作用（Dai等，2023）。临床上，前列腺特异性抗原（PSA）仍然是疾病检测、治疗监测和复发评估的关键生物标志物（Pinsky等，2017）。虽然局部疾病管理采用根治性前列腺切除术和放疗等确定性干预措施（Costello，2020；Wallis等，2016），但约35%的治疗患者会出现生化复发（BCR）——这是一种PSA水平升高但放射学上无法检测到疾病的临床状态（Suardi等，2008）。这一替代终点与不良临床结果和治疗失败密切相关（Tan等，2022）。当前的研究范式越来越多地认为环境内分泌干扰物可能是前列腺癌发生的潜在调节因素（Guo等，2023；Zheng等，2024）。尽管有越来越多的证据表明DEHP暴露与PCa相关，但其确切机制仍不清楚。
PCa仍然是全球重要的健康问题，越来越多的研究关注环境因素（如内分泌干扰化学物质）在其病因中的作用。为了研究DEHP的潜在影响，我们采用了一个多层次的研究框架，整合了多种互补的方法。比较生物信息学方法（包括转录组学和TCGA队列分析）帮助识别与DEHP诱导的PCa进展相关的候选通路和基因。这些计算机模拟结果通过细胞实验（增殖、迁移、侵袭）和动物异种移植模型得到了验证，这些模型评估了体内的表型和肿瘤发生效应。通过结合机制生物信息学和实验验证，该框架使我们能够全面评估DEHP暴露如何推动PCa进展，并确定具有临床意义的生物标志物。
实验模型
实验模型
体外实验： PCa细胞系PC-3（CL-0185）和DU145（CL-0075）购自Procell生命科学技术有限公司（武汉，中国）。DU145在添加了10%胎牛血清（FBS）的MEM培养基中培养；PC-3在添加了10% FBS的F-12K培养基中培养。所有细胞均在37°C和5% CO2条件下培养。实验组用MEHP（MCE，HY-W018392）和LY294002（MCE，HY-10108）处理，对照组用等体积的DMSO处理。
研究用MEHP处理的PCa细胞的增殖和侵袭能力
我们进行了细胞增殖、侵袭和迁移实验，以探讨MEHP与PCa细胞之间的关联。根据Edu实验结果，浓度为10^-5和10^-6 M的MEHP显著增强了PCa细胞的增殖（图1A，B）。我们进行了Transwell侵袭实验，进一步详细评估了MEHP对PCa细胞侵袭能力的影响。
讨论
本研究通过多层面方法（包括体外、体内和生物信息学分析）系统地证明了DEHP在PCa中的致癌潜力。通过结合功能检测、转录组分析、预后建模和单细胞图谱分析，我们提供了更全面的证据，证明DEHP暴露会促进PCa进展，并鉴定出六个具有机制和预后意义的DEHP相关基因。这些发现通过关联不同层面的信息，推动了我们对DEHP作用机制的进一步理解。
结论
体外实验、计算毒理学和生物信息学分析表明，DEHP暴露显著增强了PCa的增殖和侵袭能力。动物模型进一步证实了DEHP在体内的致癌作用。我们的研究强调了基于DEHP的预后预测模型在PCa患者群体中的潜在应用价值，表明这是一种新的预后评估方法。此外，我们还鉴定出六个与DEHP相关的基因。
CRediT作者贡献声明
陈绍豪：正式分析。林飞：撰写——初稿。陈超然：撰写——初稿，可视化。徐文涛：撰写——初稿，可视化。徐宁：撰写——审稿与编辑，项目管理，概念构思。郑文才：撰写——初稿，方法学，概念构思。柯志斌：撰写——审稿与编辑。薛学义：项目管理。魏勇：数据管理。郑清水：正式分析。孙雄林：正式分析。
未引用的参考文献
《邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯的人类健康危害评估草案》，2025年；欧洲食品安全局食品接触材料小组等，2019年；Yin等，2025年。
利益冲突声明
? 作者声明他们没有已知的可能会影响本文研究的财务利益或个人关系。
