《Human Immunology》：HLA-E gene polymorphism and expression in colorectal cancer patients
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HLA-E基因多态性与可溶性HLA-E水平在突尼斯人群结直肠癌性别特异性发病及预后中的研究。
Sabrine Dhouioui | Nadia Boujelbene | Marwa Hasni | Houyem Mansouri | Hager Bourogaa | Maroua Jalouli | Amina Mokrani | Rym Mchiri | Abdel Halim Harrath | Ines Zemni | Vera Rebmann | Ines Zidi
突尼斯大学El Manar学院科学系微生物与活性生物分子实验室，突尼斯
摘要
HLA-E被认为在多种生理和病理情况下具有免疫调节作用。然而，关于其在肠道肿瘤发生中的作用的资料却很少。我们的研究旨在探讨HLA-E基因多态性及其以可溶性分子（sHLA-E）的形式存在是否对突尼斯人群中的结直肠癌（CRC）病理过程有影响。共240名CRC患者和254名年龄/性别匹配的健康对照组（CTRLs）通过序列特异性引物（PCR-SSP）进行了HLA-E*01:01/01:03多态性（rs1264457）的基因分型。使用酶联免疫吸附测定法（ELISA）测量了50名CRC患者和97名CTRLs的血浆样本中的sHLA-E水平。研究结果显示，CRC患者中HLA-E*01:01等位基因的频率较低（OR = 0.70，95% CI = [0.55–0.90，p = 0.005），HLA-E*01:01/01:01纯合基因型的频率也较低（OR = 0.55，95% CI = [0.36–0.85，p = 0.005）。此外，携带HLA-E*01:01基因型的个体在50岁之前患CRC的风险较低。按性别对患者和对照组进行分层后，发现女性患者中HLA-E*01:03等位基因（p = 0.001）和HLA-E*01:03/01:03基因型（p = 0.004）的频率显著高于对照组女性。然而，Kaplan-Meier生存分析显示，携带HLA-E*01:01基因型的女性患者（N = 82）的3年总生存期显著较短（HR = 2.37；95% CI = [1.15–4.85，p = 0.01），而非携带者组为（N = 37）。此外，女性患者的sHLA-E水平（1.8 ng/ml）显著低于男性患者（2.6 ng/ml，p = 0.006）。未发现sHLA-E水平与HLA-E多态性之间存在关联。尽管富集的sHLA-E分子能够以剂量无关的方式下调T细胞介导的IFN-γ的产生，但两者之间也无显著关联。总体而言，这些数据表明，在突尼斯人群中，HLA-E*01:01/01:03基因多态性和循环中的sHLA-E分子可能是影响女性CRC患者诊断和治疗策略的重要因素。
部分内容摘录
背景
结直肠癌（CRC）的发病率逐年上升。2012年，新发病例约为140万例，癌症相关死亡人数约为70万例[1]；到2022年，新发病例超过190万例，癌症相关死亡人数达到90万例[2]。生物学性别差异和社会文化因素均参与了CRC的发生[3,4]。此外，CRC是一种与HLA系统亚型相关的免疫介导的疾病[5,6]。
患者
共有240名确诊为CRC的患者被随机纳入突尼斯Salah Aza?ez研究所（ISA）的诊断研究（表1）。患者的人口统计特征、CRC分期情况见表1A和表1B。患者的平均年龄（标准差）为56.8岁（范围25–85岁）。对照组（CTRLs）由254名年龄和性别匹配的健康个体组成（表1A），他们没有遗传性疾病或（自身）免疫系统疾病。
HLA-E*01:01/01:03多态性与CRC风险的相关性
在对照组中，HLA-E*01:01/01:03基因型的频率符合Hardy-Weinberg平衡（p = 0.89）。在我们的病例对照研究中，发现CRC患者中HLA-E*01:01等位基因的频率较低（OR = 0.70，95% CI = [0.55–0.90，p = 0.005），HLA-E*01:01/01:01纯合基因型的频率也较低（OR = 0.55，95% CI = [0.36–0.85，p = 0.005）。相比之下，CRC患者中HLA-E*01:03/01:03基因型的频率较高（28%），而对照组中这一比例为21%。
讨论
多项证据表明HLA-Ia和HLA-G分子在多种造血系统和非造血系统人类癌症中的预后和预测价值[[31], [32], [33]]。然而，据我们所知，关于HLA-E基因在消化系统癌症（包括CRC）发病风险中的作用的研究较少，相关知识仍然有限。本研究证实，HLA-E*01:01/01:03多态性可能对CRC具有保护作用。
CRediT作者贡献声明
Sabrine Dhouioui：撰写初稿、数据可视化、实验设计、数据分析。
Nadia Boujelbene：撰写、审稿与编辑、结果验证、项目监督、方法学设计、数据管理。
Marwa Hasni：撰写、审稿与编辑、结果验证、数据分析。
Houyem Mansouri：撰写、审稿与编辑、结果验证。
Hager Bourogaa：撰写、审稿与编辑、结果验证。
Maroua Jalouli：撰写、审稿与编辑、资金筹集。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。
致谢
本研究得到了突尼斯高等教育和科学研究部的支持。作者感谢德国埃森的输血医学研究所以及沙特阿拉伯利雅得国王沙特大学的研究资助计划（ORF-2026-17）的支持。特别感谢为这项研究提供血液样本的患者和捐赠者。
