《Chemical Research in Toxicology》：Impact of Arsenite on Transient and Persistent Histone H3 Modifications and Transcriptional Response
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本综述系统阐述了亚砷酸盐（NaAsO2）通过表观遗传调控机制影响组蛋白H3修饰的动态变化。研究发现急性亚砷酸盐暴露可导致组蛋白H3第9位和第18位赖氨酸（H3K9ac/H3K18ac）发生瞬时低乙酰化，并引起DNA修复基因的持续转录抑制。通过整合染色质免疫共沉淀（ChIP）、蛋白质印迹和液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）等多组学方法，揭示了亚砷酸盐对组蛋白修饰酶（HATs/HDACs）活性的特异性调控，为理解砷致癌的表观遗传机制提供了新视角。
持久性砷诱导细胞应答
研究选用人肺细胞模型探讨亚砷酸盐（NaAsO2）诱导的细胞应激反应及其持续性。通过细胞毒性检测发现，1-20μM浓度范围内的亚砷酸盐处理未引起显著细胞毒性，细胞内砷含量在48小时恢复期后下降至初始水平的1%以下。基因表达谱分析显示，亚砷酸盐暴露导致DNA修复基因（如MLH1、MSH2、MPG、XPA）和表观遗传调控因子（如DNMT1、HDAC2）的转录抑制在恢复期后持续存在甚至增强，表明砷暴露可产生持久的转录记忆效应。
亚砷酸盐引起不同DNA修复基因H3修饰的短暂改变
通过染色质免疫共沉淀（ChIP）技术分析发现，20μM亚砷酸盐处理显著降低多个DNA修复基因启动子区的组蛋白H3第18位赖氨酸乙酰化（H3K18ac）水平，其中MSH2启动子的H3K18ac在5μM浓度下即出现20%的下降。H3K9ac在MPG和MLH1启动子区也呈现剂量依赖性降低。值得注意的是，这些组蛋白低乙酰化现象在48小时恢复期后消失，表明其具有瞬时性特征。
组蛋白H3赖氨酸修饰对砷处理的动态全局响应
蛋白质印迹分析显示，亚砷酸盐引起全基因组水平H3修饰的动态变化：H3K18ac在20μM时下降50%，H3K4me3在恢复期后出现57%的升高，H3K27me3呈现双向调节。这些变化在非癌性BEAS-2B肺细胞中同样存在，说明该现象不局限于癌细胞。LC-MS/MS蛋白质组学分析进一步发现H3K14ac下降和H3K36me2升高的新靶点，提示砷对组蛋白修饰具有多靶点调控特性。
砷对组蛋白乙酰化调控因子的持续影响
酶活性检测表明，20μM亚砷酸盐处理使组蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性持续降低至86%，而组蛋白乙酰转移酶（HAT）活性在恢复期后显著升高162%。这种酶活性变化的持续性模式与瞬时性组蛋白修饰变化形成对比，提示砷可能通过特异性靶向某些表观遗传调控因子而非全局性改变酶活性来实现基因特异性调控。
讨论与结论
本研究首次系统揭示急性亚砷酸盐暴露可通过诱导组蛋白H3特定位点（特别是H3K18）的瞬时低乙酰化，导致DNA修复基因的持续转录抑制。蛋白质组学分析发现H3K14ac下降和H3K36me2升高的新现象，拓展了对砷毒性表观遗传机制的认识。虽然组蛋白修饰变化具有瞬时性，但HDAC/HAT活性失衡和基因表达抑制的持续性表明，砷可能通过表观遗传交叉对话机制建立细胞记忆。这些发现为理解环境污染物致癌的表观遗传机制提供了重要实验依据。
