综述：动物毒液肽作为发现抗胶质母细胞瘤药物的肽库

《Biochemistry Research International》：Animal Venoms as Peptide Libraries for the Discovery of Antiglioblastoma Agents

本综述系统阐述了动物毒液肽在抗胶质母细胞瘤（GBM）药物开发中的前沿进展。通过整合计算生物学（AI工具预测BBB穿透性、溶血活性等）与实验验证（体外/体内模型），重点解析了26种具有抗GBM活性的肽类结构（如氯毒素Chlorotoxin、蜂毒肽Melittin等），并揭示其通过靶向离子通道（如ASIC1a）、诱导凋亡/坏死、抑制血管生成等多重机制发挥疗效。文章强调多学科交叉（如肽化学优化、AI驱动设计）对突破血脑屏障（BBB）递送瓶颈的重要意义，为下一代抗GBM疗法提供创新视角。

　　

动物毒液肽：抗胶质母细胞瘤的新前沿

1. 引言

胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）作为最具侵袭性的脑肿瘤之一，因其显著的细胞分子异质性和固有侵袭性，治疗面临巨大挑战。当前标准疗法（手术联合替莫唑胺化疗）效果有限，患者中位生存期仅约15个月。在这一背景下，探索创新治疗策略迫在眉睫。动物毒液（包括蜘蛛、蝎子、昆虫和蛇类毒液）作为天然肽库，蕴含大量结构独特、功能多样的生物活性肽，为抗GBM药物研发提供了宝贵的分子模板。这些肽可通过多种机制（如诱导细胞死亡、抑制血管生成和侵袭）发挥抗GBM活性。本综述系统梳理了26种具有抗GBM潜力的动物毒液肽，并结合计算生物学工具（如AI预测模型）评估其成药性（如抗癌活性、溶血毒性、BBB穿透性），为后续药物开发提供全面视角。

2. 方法

通过检索PubMed、Elsevier等数据库（1990年1月至2024年8月），筛选出26篇符合标准的文献（涉及26种肽序列）。研究整合实验数据（肽序列、细胞系、活性浓度、机制）和计算分析（使用HemoPi2、ToxinPred 3.0、AntiCP 2.0等工具预测溶血性、毒性、抗癌活性及BBB穿透性）。

3. 抗GBM动物毒液肽的景观

3.1. 蜘蛛和蝎子毒液肽：主导抗GBM研究

在26种肽中，节肢动物（蜘蛛、蝎子）来源的肽占比最高，呈现丰富的序列多样性和作用机制。

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  蜘蛛毒液肽：如Psalmotoxin 1（PcTx1，40氨基酸）通过靶向酸敏感离子通道1a（ASIC1a）诱导癌细胞死亡；Phα1β（55氨基酸）可抑制钙离子通道，触发坏死性凋亡；LyeTxI-b（24氨基酸）通过膜破坏作用杀伤U87-MG细胞。
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  蝎子毒液肽：氯毒素（Chlorotoxin，36氨基酸）可结合基质金属蛋白酶2（MMP-2），抑制胶质瘤细胞侵袭；BmKCT（59氨基酸）通过阻断氯离子通道抑制细胞迁移；短肽如AaTs-1（4氨基酸）通过上调p53、抑制ERK/p38/JNK磷酸化增强化疗敏感性。

3.2. 昆虫毒液肽：膜破坏与免疫调节

昆虫毒液肽普遍具有两亲性结构，易于与细胞膜相互作用。

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  蜂毒肽（Melittin，26氨基酸）可上调Bax/Bak蛋白，激活线粒体凋亡通路（Caspase-3/9），对Hs683、T98G等多株GBM细胞显示强效杀伤活性。
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  黄蜂来源肽（如MP1、MPX、HR1）主要诱导坏死性死亡，其中MP1对T98G细胞的IC₅₀低至32.70 μmol·L^?1。

3.3. 蛇毒肽：靶向肿瘤微环境

蛇毒肽多为长链、二硫键丰富的结构，通过抗血管生成等机制间接抑制肿瘤。

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  Contortrostatin（65氨基酸）可整合素（αvβ3、α5β1）抑制细胞黏附与侵袭；VLO4（66氨基酸）通过阻断α5β1整合素抑制血管生成；Myotoxin-3（45氨基酸）则通过干扰微管动力学诱导细胞形态改变。

3.4. 计算视角下的肽类成药性评估

通过AI工具预测关键性质：

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  溶血性与毒性：多数肽显示溶血潜力（如LyeTxI-b的HC₅₀为73.62 μM），但部分肽（如RK1、Apamin）被预测为低溶血/低毒性。
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  抗癌活性：AntiCP 2.0和MLACP 2.0预测一致性较高，如AaTs-1和蜂毒肽被共同预测为抗癌肽（ACP）。
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  BBB穿透性：仅少数肽（如LyeTxI-b、RK1）被LogBB_Pred工具预测为可穿透BBB（logBB ≥ -1），提示多数肽需通过递送系统（如纳米载体）改善脑部递送。

4. 未来展望

当前研究瓶颈包括肽的稳定性差、BBB穿透性不足及潜在毒性。未来方向应聚焦：

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  AI驱动设计：结合机器学习优化肽序列（如降低溶血性、增强靶向性）。
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  化学修饰：通过环化、PEG化或非天然氨基酸插入改善药代动力学。
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  递送系统开发：利用细胞穿膜肽（CPP）或外泌体提升脑内富集度。

5. 结论

动物毒液肽凭借其独特结构多样性及多机制抗GBM活性，成为创新药物研发的宝贵资源。计算生物学与实验验证的整合有望加速理性设计，推动下一代肽类药物向临床转化。