MCJ通过调控线粒体电子传递链流量促进脂代谢驱动的肿瘤细胞增殖与迁移

《Cell Death & Disease》：MCJ modulates mitochondrial ETC flux to promote lipid metabolism–driven enhancement of cell proliferation and migration

本研究揭示了线粒体蛋白MCJ通过调控电子传递链（ETC）电子流向，将代谢模式从复合物I（CI）依赖转向复合物II（CII）依赖，从而促进脂肪酸氧化（FAO）和脂质合成，增强肿瘤细胞增殖迁移能力。该发现为靶向CII呼吸的肿瘤治疗策略提供了新思路。

　　

在肿瘤生物学领域，代谢重编程早已被确认为癌细胞维持快速增殖和转移的关键特征。著名的"瓦博格效应"曾提出癌细胞主要依靠糖酵解供能，但现代研究发现肿瘤细胞线粒体功能完好，甚至通过氧化磷酸化（OXPHOS）高效产生ATP。这种代谢可塑性使肿瘤细胞能够根据营养供应动态调整代谢通路，但调控这一过程的关键分子机制尚不清楚。特别是在线粒体内部，电子传递链（ETC）作为能量转化的核心，其电子流向的调控机制及其在肿瘤进展中的作用亟待深入探索。

发表于《Cell Death & Disease》的最新研究由Priyadarshika Pradhan等科学家完成，他们发现了一种名为MCJ（Methylation-Controlled J-protein）的线粒体蛋白在肿瘤代谢重编程中扮演着关键角色。MCJ通过调控线粒体电子传递链的电子流向，促进肿瘤细胞从复合物I（CI）依赖的呼吸模式转向复合物II（CII）依赖的代谢状态，进而增强脂肪酸氧化和脂质合成，最终驱动肿瘤细胞的增殖和迁移能力。

研究团队运用了多种关键技术方法：通过基因编辑技术构建MCJ敲除（MCJ^KO）和过表达（MCJ^OE）的乳腺癌细胞模型；利用海马能量代谢分析系统评估细胞糖酵解和线粒体呼吸功能；采用蛋白质组学分析全面揭示MCJ调控的分子网络；通过电子传递链酶活性测定和电子流分析明确MCJ对呼吸复合物的调控作用；建立小鼠异种移植模型验证MCJ在体内的肿瘤促进功能。

MCJ表达决定细胞增殖和迁移能力

研究人员发现，在多种癌症类型中，MCJ表达水平存在显著变异，且在高等级肿瘤中表达升高。通过调控乳腺癌细胞系中MCJ的表达水平，他们发现MCJ过表达细胞表现出更强的增殖能力，EdU掺入实验显示MCJ^OE细胞DNA合成活性显著增强。同时，这些细胞形态发生明显改变，出现广泛的板状伪足网络，形成明确的前沿边缘，具备更强的迁移和侵袭能力。

差异蛋白质组重塑揭示MCJ改变下的独特细胞程序

蛋白质组学分析显示，MCJ过表达引起细胞蛋白质景观的显著重组。MCJ^OE细胞中，与线粒体组织、细胞骨架重塑和碳氧化相关的生物过程被激活。蛋白质-蛋白质相互作用网络分析发现，Akt作为中心枢纽，与细胞存活和应激信号通路相关蛋白广泛连接，这可能是促进细胞周期进展和抑制凋亡的机制。

非典型生物能量谱定义MCJ修饰细胞

MCJ过表达导致线粒体形态发生显著变化，出现 elongated fused mitochondrial morphology（拉长融合的线粒体形态），线粒体面积增大但嵴数量减少。这些线粒体表现出超极化状态，产生更高水平的超氧化物。令人意外的是，尽管MCJ^OE细胞ATP水平显著升高，但其糖酵解能力却受到抑制，海马分析显示细胞外酸化率（ECAR）降低，己糖激酶表达几乎检测不到。相反，这些细胞的线粒体基础呼吸升高，ATP产量完全依赖线粒体呼吸。

MCJ调节ETC复合物的优先电子流

研究人员通过电子流测定发现，MCJ过表达导致复合物I（CI）活性降低，CI-CIII电子传递动力学受损，但复合物II（CII）活性和表达均上调。当用复合物II抑制剂丙二酸处理时，MCJ^OE细胞的呼吸被强烈抑制，而对复合物I抑制剂IACS-010759相对不敏感，表明MCJ过表达使电子流主要经由CII进入电子传递链。

MCJ诱导的CII流促进脂质的合成和分解代谢

代谢分析显示，MCJ^OE细胞表现出最高的脂肪酸氧化（FAO）速率，且脂质储备增加。这些细胞中，脂肪酸合成相关基因（ACLY、ACC2、FASN）表达上调，同时AMPK活化，促进脂肪酸氧化通过磷酸化ACC2。当用脂肪酸氧化抑制剂（依托莫司、曲美他嗪）处理时，MCJ^OE细胞生长受到最强抑制，表明其对脂代谢的高度依赖。

CII依赖性绝对线粒体呼吸与原发性肿瘤负荷一致

在免疫缺陷小鼠模型中，MCJ过表达的4T1-Luc2细胞形成更大的原发性肿瘤，生长速率显著高于对照组和MCJ敲除组。肿瘤组织分析显示，MCJ^OE肿瘤中Ki-67阳性细胞增多，p65NF-κβ表达升高且发生核转位，同时己糖激酶II检测不到，而IDH1和pACC2标记增强，证实了其在体内的脂代谢依赖性。

研究结论与讨论部分强调，MCJ作为线粒体生物能量可塑性的关键调节因子，通过将电子流从CI重新路由到CII，建立了一种以脂肪酸氧化为主、糖酵解抑制的代谢状态。这种代谢重组不仅支持增殖、迁移和细胞骨架重塑的能量需求，还揭示了肿瘤的代谢脆弱性。特别值得注意的是，在MCJ驱动的CII呼吸模式下，AMPK发挥了背景依赖的致癌基因功能，维持高ATP水平并通过促进脂肪酸氧化来应对CI损伤和糖酵解抑制带来的代谢压力。

该研究的重大意义在于揭示了肿瘤细胞通过MCJ调控线粒体电子流向而实现代谢可塑性的新机制，为理解肿瘤进展中的代谢适应提供了全新视角。识别这种可塑性作为动态的、阶段特异性的适应过程，为治疗干预提供了新的机会，特别是通过精确靶向MCJ驱动肿瘤中的脂肪酸氧化和CII代谢，可能成为未来肿瘤治疗的新策略。