《Molecular Immunology》：Hippo signaling as a therapeutic switch for T cell functions and tumor immunity
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Hippo信号通路通过调控YAP/TAZ活性影响肿瘤微环境免疫应答，其失调促进肿瘤免疫逃逸，靶向该通路可增强免疫治疗效果。
Jie Fan|Farooq Riaz|Fan Pan
河南科技大学临床医学院，中国河南省洛阳市，471023
摘要
Hippo信号通路是器官生长、组织再生和细胞稳态的基本调节因子，在癌症生物学和免疫学中具有深远的影响。该通路的失调，尤其是通过其下游效应因子YAP（Yes相关蛋白）和TAZ（具有PDZ结合基序的转录共激活因子）的失调，与癌变转化和免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的建立密切相关。本文综述了Hippo信号在癌症中的多方面作用，重点讨论了其与T细胞介导的免疫系统的相互作用以及肿瘤免疫调节的机制。异常的YAP/TAZ激活会促进癌细胞增殖，重塑TME，并重新编程免疫反应以利于肿瘤生长和免疫逃逸。文章探讨了调节Hippo通路组分如何影响肿瘤进展和免疫细胞功能，强调了其在塑造抗肿瘤免疫中的核心作用。此外，还讨论了针对YAP/TAZ信号通路的治疗潜力，以推进精准医学并改善免疫治疗效果。总体而言，这项工作突显了Hippo信号通路作为肿瘤发生的关键驱动因素和免疫调节的重要调节器的作用。全面理解其与T细胞和TME的分子相互作用将有助于开发创新的以YAP/TAZ为靶点的策略，为有效的癌症治疗提供新的方向。
引言
肿瘤微环境（TME）是多阶段、多途径异常发育过程中的一个关键组成部分，会加剧癌变过程（de Visser和Joyce，2023；Riaz等人，2024；Cui等人，2025）。TME包含多种免疫细胞类型、癌相关成纤维细胞（CAFs）、内皮细胞和其他组织驻留细胞类型（Qian等人，2020；Shah等人，2025）。其中，T淋巴细胞（包括CD4+和CD8+亚群）是TME的重要组成部分（An等人，2025；Huang等人，2024），因为它们在调节对免疫治疗的免疫反应中起着关键作用（Barboy等人，2024；Zhou等人，2024a）。T细胞被认为是机体中最强大的免疫保护机制，因为循环中的T细胞和组织中的T细胞都具备多种免疫检查点，这些检查点有助于免疫监视和强大的免疫反应（Verma等人，2022；Jiang等人，2024）。这些免疫检查点包括细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）、T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域蛋白-3（TIM-3）、淋巴细胞活化基因-3（LAG-3）、程序性死亡-1（PD-1）、具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体（TIGIT）以及白细胞相关免疫球蛋白样受体-1（LAIR-1）（Verma等人，2022；Jiang等人，2024）。同时，调节性T细胞（Tregs）和各种免疫细胞类型，如M2极化巨噬细胞、耐受性树突状细胞（DCs）和髓源性抑制细胞（MDSCs），会限制TME中的T细胞活性，以维持免疫稳态（Yin等人，2024；Liu等人，2024）。尽管这些免疫抑制蛋白和细胞能够维持自身耐受并限制自身免疫，但它们也会使肿瘤微环境能够阻断宿主的抗肿瘤反应（Kumagai等人，2025）。
鉴于TME膜中免疫激活与抑制之间的微妙平衡，显然有多种细胞内信号机制负责协调T细胞反应。除了经典的免疫检查点外，最近的证据表明Hippo信号通路是一个关键的细胞内信号级联，它整合了来自TME的机械、代谢和生化信号，以调节T细胞的激活、分化和效应功能（Bouchard等人，2020；Stockmaier等人，2024；Lv等人，2025）。Hippo信号通路最初在果蝇（Drosophila melanogaster）中发现，是一种在动物界中保守的生长调节系统（Udan等人，2003；Jia等人，2003；Harvey等人，2003）。越来越多的证据表明Hippo信号在调节器官生长、干细胞功能、再生和肿瘤抑制方面起着重要作用（Pan，2010；Yu和Guan，2013；He等人，2025）。Hippo通路组分的失调，特别是YAP（Yes相关蛋白）和TAZ（具有PDZ结合基序的转录共激活因子）的异常激活，在多种恶性肿瘤中经常被观察到，这突显了其与肿瘤发生和进展的密切关联（Stanger，2012；Takikawa等人，2025）。
尽管在理解Hippo信号通路在癌变中的作用方面取得了显著进展，但Hippo信号系统对肿瘤微环境中T细胞的免疫调节作用仍知之甚少。本文综述了Hippo通路对T细胞动态的影响，主要是在TME中，并探讨了其作为治疗靶点的潜力。我们研究了通过关键Hippo激酶（MST1/2和LATS1/2）和转录共激活因子（YAP1/TAZ）的作用来控制T细胞信号、代谢和效应反应的分子过程。我们还讨论了新的研究，这些研究表明Hippo信号与免疫检查点之间的联系，以及对免疫逃逸和免疫治疗抵抗的影响。本文旨在整合分子、细胞和转化研究的最新发现，阐明调节Hippo信号如何重新组织免疫系统-肿瘤相互作用，从而提高免疫治疗的疗效并增强抗肿瘤免疫。
小节片段
Hippo信号通路机制
Hippo信号通路最初在果蝇（D. melanogaster）中发现，因其核心组分Hippo蛋白激酶而得名（Harvey等人，2003；Kango-Singh等人，2002）。从果蝇到哺乳动物，Hippo信号通路表现出高度的进化保守性，表明其在生物系统中的重要作用（Bossuyt等人，2014）。其基本组成部分包括TEAD转录因子等。
Hippo信号在肿瘤发生中的作用
Hippo信号通路及其转录共激活因子YAP和TAZ在调控组织稳态、细胞存活、分化和增殖方面的作用已经得到充分证实。然而，最近的研究表明，YAP/TAZ的失调通常与病理疾病相关，包括癌症。虽然YAP/TAZ最初被识别为Hippo信号通路的效应因子，但现在人们认识到它们是响应多种信号的整合枢纽。
Hippo信号在肿瘤免疫中的作用
除了促进癌症扩散外，YAP和TAZ还是重要的TME调节因子。当它们在癌细胞中被激活时，TME会被重新编程为一个免疫“冷”微环境，其特征是细胞毒性免疫浸润减少和抑制性细胞招募增加（Baroja等人，2024）。在TME中，YAP/TAZ信号在多种免疫细胞中活跃，通常会增强促进肿瘤的免疫抑制条件。
Hippo信号在调节T细胞反应中的作用
T细胞是骨髓来源的多能干细胞。成熟的T细胞通过血流运输到外周免疫器官的胸腺依赖区域，然后通过外周血液、组织液和淋巴动脉循环，参与免疫调节和细胞免疫。T细胞的免疫调节受到海马信号系统的显著影响（Meng等人，2016）。Hippo通路有助于身体的自身免疫和抗肿瘤免疫。
将Hippo信号作为治疗肿瘤的靶点
由于YAP和TAZ在癌症发生和扩散中的关键作用，它们引起了作为潜在治疗靶点的兴趣。可以通过多种药物直接或间接抑制YAP/TAZ的致癌作用，从而显著提高抗癌治疗的疗效。已经投入了大量努力来针对YAP/Hippo信号通路并控制肿瘤生长（图3）。
除了其在肿瘤中的直接致癌活性外，
结合传统免疫疗法靶向Hippo信号的作用
YAP/TAZ抑制剂能够改变肿瘤微环境的多个元素，这为将其与标准癌症治疗方法结合提供了充分的理由。这主要是因为YAP/TAZ介导的免疫抑制性肿瘤微环境是成功免疫治疗的重要障碍（Darvin等人，2018）。抑制YAP/TAZ可能通过减少免疫抑制来减轻治疗抵抗并提高免疫治疗和其他靶向治疗的疗效。
结论
Hippo信号通路已成为组织稳态、器官生长和免疫调节的关键调节因子，对癌症的发生和进展有显著影响。其复杂的功能不仅限于细胞增殖和分化，还影响肿瘤微环境（TME），并协调肿瘤细胞与免疫系统（尤其是T细胞）之间的微妙相互作用。Hippo通路组分（包括MST1/2、LATS1/2、YAP和TAZ）的失调会促进...
作者贡献声明
Farooq Riaz：撰写——初稿。Jie Fan：撰写——初稿。Fan Pan：撰写——审稿和编辑。
致谢
本研究得到了深圳市医学研究基金（C2301008、C2404002）、深圳市科技创新计划（KQTD20210811090115019、JCYJ20220818100807016）、国家重点研发计划（2021YFC2400500、2022YFC2403000）、国家自然科学基金（3257108732170925、81974253、W2433192）、SIAT、SUAT和CAS的创业基金的支持。
