《NeuroToxicology》：Linking Particulate Matter Exposure and Neurological Disorders: Evidence from Epidemiology, Biomarkers and Mechanistic Studies
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PM2.5、PM10及UFPM通过氧化应激、神经炎症等机制引发阿尔茨海默病等神经退行性疾病，其有机污染物协同毒性及多重暴露途径（嗅觉、血脑屏障、肠-脑轴）导致中枢神经系统损伤，需加强多组学研究和长期队列分析以指导干预策略。
赛亚米·巴尔德瓦杰（Saiyami Bhardwaj）| 阿比谢克·巴蒂（Abhishek Bharti）| 拉德希·S·夏尔马（Radhey S. Sharma）| 桑托什·米什拉（Santosh Mishra）| 潘卡杰·库马尔（Pankaj Kumar）| 阿卜杜勒·S·埃塔亚图拉（Abdul S. Ethayathulla）| 阿廷德尔帕尔·辛格（Atinderpal Singh）| 范达娜·米什拉（Vandana Mishra）
印度德里大学环境研究系生物资源与环境生物技术实验室，德里-110 007
摘要
暴露于颗粒物（PM），包括细颗粒物（PM?.?）、粗颗粒物（PM??）和超细颗粒物（UFPM），已成为导致神经性疾病（如阿尔茨海默病和帕金森病）、神经发育障碍及认知能力下降的关键环境因素。本文综合了2002年至2025年间129篇研究文献的证据，探讨了PM诱导的神经毒性的机制、生物标志物及公共卫生方面的影响。其作用机制包括氧化应激、神经炎症、线粒体功能障碍以及血脑屏障破坏，这些过程会导致海马体和前额叶皮层等脑区的结构和功能损伤。PM?.?不仅本身含有神经毒性物质（如铅、镉、钒），还携带未被充分研究的有机毒素（如多环芳烃、农药），从而加剧其致病性。颗粒物可通过嗅觉途径、全身循环系统及肠道-大脑轴进入中枢神经系统。实验模型中显示Aβ??、磷酸化tau蛋白（p-tau）和α-突触核蛋白等生物标志物水平升高，但在实际暴露人群中的验证仍需进一步验证。儿童和老年人由于发育敏感性和累积的神经炎症负担而属于最脆弱群体，但在相关研究中占比较低。地理差异限制了研究结果的普遍性，尽管低收入和中等收入国家PM污染最严重，但相关研究却相对不足。未来研究应推进纵向研究、队列研究及生命全程研究，开发多组学生物标志物，并开展实际混合物毒理学分析，以确定干预目标。这些发现亟需将空气污染控制纳入针对神经性疾病的公共卫生策略中，重点通过法规制定、早期检测和公平性研究框架来预防相关疾病。
引言
空气污染仍是全球最紧迫的环境健康问题之一，越来越多的证据表明它与多种慢性疾病（包括影响中枢神经系统的疾病）有关。在空气污染物中，尤其是空气动力学直径≤2.5微米的细颗粒物（PM?.?），因其普遍存在、复杂的化学组成以及能够穿透肺部屏障进入大脑的特性，成为重要的神经毒素（Calderón-Garcidue?as等，2008年）。虽然PM?.?对呼吸系统和心血管系统的危害已有充分记录，但越来越多的流行病学和机制研究表明，PM?.?暴露与阿尔茨海默病、帕金森病及认知障碍综合征的发病和进展密切相关（Chin-Chan等，2015年；Jayaraj等，2017年；Suglia等，2008年）。
尽管PM?.?是主要研究对象，但粗颗粒物（PM??）和超细颗粒物（UFPM <0.1微米）也具有独特的沉积模式和潜在的神经毒性作用。由于纳米级尺寸和表面反应性，UFPM可通过嗅觉上皮直接进入中枢神经系统，绕过血脑屏障，引发神经炎症、氧化应激和突触功能障碍（Chalvatzaki等，2025年；Sapienza等，2024年）。虽然粗颗粒物主要滞留在上呼吸道，但它们也可能引发全身炎症反应，间接导致神经血管和神经免疫功能障碍（Gialluisi等，2023年）。
PM的毒性复杂性在于其含有多种无机神经毒素（如铅、锰、铁、铜）和有机化合物（如多环芳烃、持久性有机污染物、邻苯二甲酸酯、农药）。这些污染物可能通过叠加或协同作用干扰氧化还原信号传导、损害线粒体功能并引发中枢神经系统的炎症反应（Block和Calderón-Garcidue?as，2009年；Campbell等，2005年）。大部分PM来源于交通相关污染、化石燃料燃烧及大气化学反应产生的二次颗粒物，每种来源都带来不同的有毒物质和颗粒特征（Belis等，2013年；Thangavel等，2025年）。新兴的暴露组学研究表明，PM的神经毒性不仅取决于浓度或大小，还受吸附毒素（如金属和有机污染物）的化学活性和生物可利用性的影响（Thangavel等，2025年）。
尽管证据日益增多，现有综述对PM相关神经毒性的探讨仍较为零散或过于笼统。部分研究提出了整合流行病学、毒理学和分子生物学的框架，但很少涉及PM成分、粒径分布与特定入侵途径之间的相互作用（Steenhof等，2011年）。虽然氧化应激和炎症是最常被提及的机制（You等，2022年；Zhu等，2020年），但关于PM?.?所携带的有机化合物（如多环芳烃、农药、持久性有机污染物）如何通过受体介导、内分泌和表观遗传机制导致神经退行的研究仍不足。此外，尽管外周-中枢信号通路（如肠道-大脑轴、神经免疫相互作用）在神经毒性研究中日益重要，但其作用机制仍不明确。尽管最近的神经影像学和荟萃分析提升了我们对空气污染相关认知障碍的理解（Thompson等，2025年；Yuan等，2023年），但这些研究尚未将暴露生物学与神经退行的早期分子生物标志物（如磷酸化tau蛋白、α-突触核蛋白、白细胞介素-1β、胶质纤维酸性蛋白）整合到风险评估框架中。基于组学的方法（如转录组学、代谢组学和表观基因组学）有助于识别高风险人群和临床前疾病特征，但在该领域应用不足。
本文通过跨学科综合分析了PM?.?引起的神经毒性，结合了毒理学、流行病学、机制学和暴露组学的观点，评估了全球PM?.?暴露情况，并指出了阻碍公平理解与干预的研究不足。我们明确了PM中无机和有机成分的神经毒性作用，探讨了颗粒物的传输途径（嗅觉途径、血液传播途径及外周神经免疫途径），同时考虑了年龄和特定环境的脆弱性。此外，本文还总结了关于早期生物标志物和机制途径的最新研究，特别关注内分泌和肠道-大脑信号通路的作用，并提出了关键的研究重点，包括混合物毒理学、基因-环境相互作用、生命全程流行病学及基于生物标志物的干预策略，为推进相关科学研究和公共卫生行动提供了基础。
部分内容摘录
搜索策略和文献来源
为确保公正地纳入相关文献，我们使用了Scopus、PubMed、Web of Science和Google Scholar等数据库，搜索时间范围为2002年1月至2025年1月。搜索重点关注PM的不同粒径组分（PM?.?、PM??、UFPM），以反映实际环境颗粒物的组成及其与神经性疾病的相关性。
关于PM?.?和神经认知障碍的全球研究现状
如图1所示，PM?.?相关神经流行病学研究的全球分布存在明显地区差异，反映出疾病负担、PM?.?浓度与研究数量之间的不平衡。基于129篇同行评审文章中的193项研究，高收入国家在相关文献中占比过高，然而最严重的PM?.?暴露主要发生在低收入和中等收入国家。
PM的特性、暴露途径及神经毒性
PM是一种复杂的物理化学混合物，包含无机金属、有机化合物和生物残留物。其神经毒性不仅受颗粒大小和空气动力学行为影响，还受表面吸附的神经活性物质种类影响。PM?.?的小直径使其易于深入肺部并进入中枢神经系统，可通过嗅觉途径或突破血脑屏障实现全身传播。
机制理解上的主要空白
尽管取得了一些进展，但在理解PM?.?的传输机制和在大脑中的区域分布方面仍存在关键空白。尽管磁测量和高分辨率透射电子显微镜证实了纳米级颗粒物在前额叶皮层和海马体中的存在（Maher等，2016年），但关于颗粒大小、形态等方面的许多细节仍不清楚。
结论
本文全面而详细地综述了PM的神经毒性作用，标志着我们在理解空气污染如何影响人类生命周期中大脑健康方面的重大进展。研究表明，PM?.?不仅是被动的大气成分，还是将多种神经毒性物质（如铅、镉、镍、钒）和有机毒素（如多环芳烃、邻苯二甲酸酯、农药）输送到中枢神经系统的主动载体。
CRediT作者贡献声明
埃塔亚图拉·阿卜杜勒·S（Ethayathulla Abdul S）：撰写与编辑、数据可视化、软件应用、资源整理。潘卡杰·库马尔（Pankaj Kumar）：数据可视化、软件应用、方法学设计。范达娜·米什拉（Vandana Mishra）：撰写与编辑、初稿撰写、数据可视化、研究监督、资源协调、项目管理和资金争取、概念构思。阿廷德尔帕尔·辛格（Atinderpal Singh）：撰写与编辑、资源整理、数据验证、方法学设计、实验分析、数据管理。
利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本文研究的财务利益或个人关系。
致谢
RSS和VM感谢德里大学卓越研究所提供的教师研究资助（参考编号：IoE/2025-26/12/FRP，日期：2025年10月30日；IoE/2024-25/12/FRP，日期：2024年9月6日；IoE/2023-24/12/FRP，日期：2023年8月31日）。RSS还感谢印度政府教育部门对德里大学气候变化与可持续性学院的支持。SB和AB感谢大学拨款委员会提供的支持。
