《Schizophrenia》：Peripheral inflammation mediates cognitive deficits in drug-naive schizophrenia through hippocampal-thalamo-visual circuitry dysfunction
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本研究针对精神分裂症(SCZ)核心认知缺损的神经免疫机制不明这一难题，探讨了外周炎症如何通过海马-丘脑-皮质环路功能障碍影响认知。研究发现未用药SCZ患者存在丘脑-视觉通路功能连接增强和海马内连接减弱，其中IL-4和CCL-2等炎症因子通过调控左侧丘脑-右侧上外侧枕叶皮层连接和右侧海马下托-前海马旁回连接，进而影响工作记忆。该研究为开发针对特定炎症因子和神经环路的联合治疗策略提供了新思路。
精神分裂症(Schizophrenia, SCZ)是一种严重的精神疾病，而认知功能障碍是其核心症状之一，严重影响患者的治疗反应和功能预后。尽管越来越多的证据表明神经炎症在认知障碍中起着重要作用，例如首次发作精神分裂症(First-Episode Schizophrenia, FES)和复发患者中促炎细胞因子水平升高，并且与工作记忆和处理速度等认知缺陷特别相关，但外周炎症导致认知功能障碍的具体神经基础仍然不清楚。临床前研究表明，神经炎症升高（以小胶质细胞在认知关键区域如海马、前额叶皮层、丘脑的过度激活为标志）直接导致认知缺陷。然而，临床研究结果存在不一致性，例如一些研究报告炎症升高患者的海马、杏仁核、壳核和丘脑的灰质体积(Gray Matter Volume, GMV)增加和皮质增厚，但这些结构改变缺乏与认知或症状的相关性。此外，有限的功能性神经影像学研究从全局角度揭示了与炎症相关的神经特征及其在认知障碍中的作用，但针对特定神经环路的深入研究仍显不足。特别是，皮质-皮下环路，尤其是额颞/顶叶-丘脑和海马-前额叶通路，已知与认知缺陷密切相关，但其在炎症介导的认知障碍中的具体作用机制尚不明确。
为了填补这一知识空白，西安交通大学第一附属医院的研究团队在《Schizophrenia》杂志上发表了一项研究，旨在识别介导炎症和神经认知之间关系的生物标志物，从而为改善SCZ认知缺陷的联合干预策略提供信息。研究人员假设，海马-丘脑-皮质环路内的功能失调介导了外周免疫失调对认知的影响。
为了验证这一假设，研究团队招募了62名未用药的SCZ患者和44名年龄、性别匹配的健康对照(Healthy Controls, HCs)，评估了血清细胞因子水平、使用MATRICS共识认知成套测验(MATRICS Consensus Cognitive Battery, MCCB)评估认知功能，以及静息态功能连接(Functional Connectivity, FC)和功能连接网络(Functional Connectivity Network, FCN)特征。研究采用了相关分析和中介分析来检验外周炎症、大脑功能改变和认知缺陷之间的关系。
研究主要应用了几项关键技术方法：首先，通过酶联免疫吸附技术检测血清中的九种炎症细胞因子，包括IL-1β、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12P70、CCL-2、IFN-γ和TNF-α。其次，使用3T磁共振扫描仪采集高分辨率T1加权结构像和梯度回波平面成像脉冲序列采集静息态功能磁共振成像(functional Magnetic Resonance Imaging, fMRI)数据。影像数据预处理和分析在CONN 20b工具箱中进行，包括时间层校正、头动校正、异常时间点剔除（scrubbing）、配准、标准化到MNI空间、重采样和平滑等步骤。最后，进行了基于种子点的全脑功能连接分析(Seed-to-Voxel rs-FC)和基于感兴趣区的功能连接网络分析(ROI-to-ROI rs-FCN)，以定位SCZ中失调的皮质-皮下连接，并在规范的大尺度网络架构中验证这些发现。统计分析控制了年龄、性别和教育年限等混杂因素。
研究结果
种子点全脑功能连接分析
种子点分析揭示了SCZ组与HC组之间在多条通路上的功能连接存在显著差异。SCZ患者表现出左侧海马角(Cornu Ammonis, CA)与左侧丘脑(Thalamus, THA)之间的功能连接增强，以及左侧丘脑与右侧上外侧枕叶皮层(superior division of the Lateral Occipital Cortex, sLOC)之间的功能连接增强。相反，SCZ组显示左侧杏仁核(Amygdala, AMYG)与双侧中央前回(Precentral Gyrus, PreCG)之间，以及右侧伏隔核(Nucleus Accumbens, NAcc)与后扣带皮层(Posterior Cingulate Cortex, PCC)之间的功能连接减弱。在更宽松的阈值下，还观察到SCZ患者右侧海马 entorhinal cortex (EC)与左侧舌回/楔前叶(Lingual Gyrus/Precuneus)，以及右侧海马下托(Subiculum, Subc)与右侧前海马旁回(anterior Parahippocampal Gyrus, aPaHC)之间的功能连接降低。同时，右侧丘脑与包含右侧杏仁核和海马的脑区簇之间的功能连接增强。
感兴趣区功能连接网络分析
ROI-to-ROI网络分析进一步识别出一个在SCZ中发生改变的、涉及多个脑区的网络成分。该显著簇中的所有连接在SCZ组均表现为功能亢进，涉及双侧丘脑与外侧感觉运动网络(Sensorimotor Network, SMN)、顶内沟(Intraparietal Sulcus, IPS)、双侧杏仁核以及对侧海马之间的连接。
炎症因子、脑功能连接与认知的关联分析
相关性分析表明，特定的炎症细胞因子（IL-1β、IL-6、IL-4、CCL-2、TNF-α和IL-8）与皮质-皮下连接（如EC-舌回/楔前叶、NAcc-PCC、AMYG-PreCG和HIPSubc-aPaHC连接）呈显著负相关。相反，这些细胞因子与丘脑-sLOC/CA以及IPS/SMN连接呈正相关。经过错误发现率(False Discovery Rate, FDR)校正后，IL-4、IL-1β和CCL-2与THA-sLOC/CA连接保持显著正相关，而IL-4与HIPSubc-aPaHC连接保持显著负相关。这些失调的连接模式与较差的多个认知域表现相关，特别是THA-sLOC/IPS和HIPSubc-aPaHC通路的功能失调与工作记忆损伤显著相关。在控制了教育年限后，右侧HIPSubc-aPaHC耦合与韦氏记忆量表(Wechsler Memory Scale, WMS)得分正相关，而左侧THA-右侧sLOC耦合与WMS得分负相关。
中介分析
中介分析结果显示，在控制了年龄、性别和教育程度后，左侧THA-右侧sLOC的功能亢进完全介导了IL-4和CCL-2对WMS的影响。此外，右侧HIPSubc-aPaHC的功能减弱也介导了IL-4对WMS的影响。然而，反向分析（以大脑功能连接为因变量，外周炎症为中介变量）未发现显著的中介效应。
结论与讨论
本研究通过系统表征未用药SCZ患者的外周炎症标志物、脑功能连接和认知表现，并考察这些领域间的相互关系，揭示了认知障碍可能的介导通路。研究发现，海马-丘脑-皮质环路存在明显的功能紊乱，这些紊乱同时与失调的外周免疫谱和多个认知域的缺陷相关。中介分析进一步表明，丘脑-视觉通路的功能亢进和海马内部的功能连接减弱可能是外周炎症与工作记忆功能障碍之间关系的内在神经基础。
研究结果突出了丘脑作为关键枢纽，其与广泛皮层区域（包括CA亚区、外侧枕叶皮层、顶内沟和外侧感觉运动网络）的功能连接亢进，且这些亢进模式与升高的外周细胞因子水平和较差的认知表现相关。这与先前关于SCZ中丘脑-皮质失衡的研究一致，并特别强调了涉及视觉处理区域（对空间感知和视觉记忆至关重要）的丘脑功能亢进。从炎症角度，尽管本研究未直接测量小胶质细胞活性，但炎症标志物与丘脑-视觉通路功能亢进的显著关联间接支持了这些通路对炎症的易感性。中介分析进一步指出CCL-2和IL-4可能通过激活丘脑-视觉通路与工作记忆缺陷产生联系。值得注意的是，传统上被认为是抗炎细胞因子的IL-4，在本研究中其升高与认知缺陷相关，提示在SCZ的特定病理背景下，持续异常的IL-4信号可能通过干扰兴奋/抑制平衡、失调突触修剪或加剧氧化应激等机制，最终表现为认知损伤。
另一方面，研究发现海马连接存在失衡，主要影响CA、EC和下托等亚区。左侧CA与丘脑之间的功能连接增强，以及EC-舌回/楔前叶和下托-aPaHC耦合的功能连接减弱，均与炎症应激和认知损伤相关。EC介导海马与新皮层之间的信息传递，对情景记忆和空间导航至关重要。下托作为海马的主要输出枢纽，整合信息用于长期存储。前海马旁回则整合来自联合皮层的多模态感觉信息。这些连接减弱可能损害感觉信息整合和记忆功能。中介分析表明海马内部的功能紊乱与持续升高的IL-4水平相关，两者共同与信息传递和记忆损伤相关。其机制可能涉及IL-4破坏兴奋/抑制平衡，或诱导小胶质细胞异常极化导致过度突触修剪，从而损害突触可塑性。
综上所述，本研究确立了SCZ中外周炎症标志物、紊乱的海马-丘脑-皮质环路和认知功能障碍之间的显著关联。研究结果特别强调了海马-丘脑-视觉通路的功能亢进和海马内部连接的减弱是神经炎症可能损害认知的关键环路水平通路。这些发现为联合治疗策略提供了理论依据，即同时针对特定的免疫失调（例如针对CCL-2和IL-4的细胞因子靶向治疗）及其对神经环路的下游影响，以改善SCZ的认知缺陷。
本研究的局限性包括样本量相对较小、横断面设计限制了因果推断、以及可能存在吸烟状况或睡眠障碍等未测量的混杂因素。未来的纵向研究将有助于明确这些关联的时间顺序和方向性。值得注意的是，在急性期SCZ患者中，未观察到炎症标志物、脑功能改变、认知表现与症状严重程度（通过PANSS评估）之间的显著关联，这提示这些神经免疫和认知异常可能反映了疾病的稳定、特质样特征，而非急性精神病的状态依赖性相关物，因此是未来治疗中值得关注的核心病理生理过程。
