《Tissue and Cell》：Aldometanib attenuates OGD/R-induced cardiomyocyte injury via mitigation of mitochondrial dysfunction
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本研究探讨新型AMPK激活剂Aldometanib对心肌缺血再灌注损伤（MIRI）的保护作用及机制。通过体外心肌细胞模型和动物实验，发现Aldometanib通过激活线粒体AMPK、促进自噬及抑制ferroptosis，改善氧化应激和炎症反应，减轻心肌细胞损伤，为MIRI治疗提供新策略。
姓名|角色|职责|工作内容|备注|
Mian Xie|实验设计|数据收集与分析|参与研究整体流程|
Jiajia Hao|软件支持与资源管理|提供必要的技术工具与数据资源|
Chen Chao|实验设计|主导研究方向与实验实施|
Xi Chen|数据可视化|将原始数据转化为可视化结果|
Qiuling Chen|方法学设计|制定实验方案与数据分析方法|
Yao-wang Lin|结果验证|确保数据的准确性与可靠性|
Jiang-hua Li|文献综述|收集相关研究文献|
Qi-yun Liu|统计分析与报告撰写|整理分析结果并撰写报告|
Cheng Liu|报告撰写|最终报告的撰写与审稿|
深圳市人民医院全科医学系，隶属于南方科技大学和济南大学，中国深圳518020
摘要
目的
心肌缺血-再灌注损伤（MIRI）是心脏血流恢复后发生的继发性病变，会导致心肌细胞死亡、铁死亡（ferroptosis）、纤维化和肥大等心肌损伤。然而，目前仍缺乏针对这种损伤的靶向治疗药物。Aldometanib是一种新开发的位于溶酶体膜上的AMP激活蛋白激酶（AMPK）激活剂，具有显著的药理潜力，但其对MIRI的具体作用机制尚未完全阐明。
方法
本研究使用H9c2和AC16心肌细胞系作为体外模型，评估Aldometanib对心肌缺血-再灌注损伤的影响。
结果
实验数据显示，Aldometanib能够促进心肌细胞增殖，减轻氧化应激，并缓解炎症反应。此外，研究发现Aldometanib能够抑制心肌细胞中的铁死亡。机制研究表明，Aldometanib通过调节线粒体功能来发挥心脏保护作用，具体是通过激活溶酶体AMPK来增强自噬过程。同时，Aldometanib还通过Nrf2通路发挥抗氧化作用，从而减轻铁死亡。在动物模型中，初步证实Aldometanib治疗能够减轻心肌缺血-再灌注后的组织损伤和功能障碍，进一步证明了其治疗潜力。
结论
本研究揭示了Aldometanib对MIRI的保护作用及其作用机制，为开发针对MIRI的候选药物提供了实验依据。
引言
全球每年有数千万人死于心血管疾病，预计到2030年这一数字将持续增加。急性心肌梗死（AMI）是冠状动脉疾病（CHD）的严重并发症（Chen等人，2024年；Larsen等人，2024年）。临床上，恢复阻塞血管的血流被认为是治疗心肌缺血最有效的方法。近年来，随着冠状动脉介入治疗的广泛应用，AMI的死亡率显著下降（Anderson和Morrow，2017年）。AMI引起的心肌损伤是由缺血和再灌注两个过程共同导致的。冠状动脉再血管化后恢复缺血心肌的血流可能会进一步造成心肌损伤，包括心律失常和心肌细胞坏死，即心肌缺血-再灌注损伤（MIRI）（Dong等人，2023年）。相关研究表明，MIRI会导致额外的心肌损伤，占最终心肌损伤面积的20%至50%。MIRI的发病机制复杂多变，其病理生理过程与氧化应激、自噬、焦亡（pyroptosis）和坏死密切相关。这些损伤机制相互关联，常常会引发或间接导致更严重的心肌损伤（Liu等人，2024年）。研究指出，MIRI可引发多种形式的细胞死亡，如凋亡、焦亡和程序性坏死（Chen等人，2024年）。最新研究表明，铁死亡在MIRI的进展中起着重要作用，尤其是在再灌注阶段。铁死亡本质上是一种由铁诱导的氧化损伤过程（Gong等人，2024年）。其生化特征主要表现为还原型谷胱甘肽（GSH）的耗竭和谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的失活。研究表明，铁死亡与影响心脏、大脑、肾脏和肝脏的缺血-再灌注（I/R）疾病的发生密切相关（Zhou等人，2022年）。探索铁死亡与I/R损伤之间的机制对于深入理解I/R损伤的发生机制至关重要。目前已有多种针对MIRI的治疗方法，包括使用各种生物活性分子（Chen等人，2025年）。例如，多酚类化合物、木犀草素、胃蛋白酶抑制剂和艾莫丁等已被报道具有治疗和缓解MIRI的作用（Yang等人，2023年）。Aldometanib由著名学者林胜才教授团队开发，是一种特异性溶酶体AMPK激活剂（Zhang等人，2022年）。AMPK是一种关键的代谢酶，在MIRI中起着重要作用（Du等人，2022年）。研究表明，Aldometanib具有显著的生物学功能，例如能够减轻肺部的炎症损伤（Shao等人，2025年）。此外，Aldometanib还在癌症治疗领域进行了研究（Yu等人，2024年）。然而，其治疗MIRI的潜在效果尚未明确。
本研究利用心肌细胞模型评估了Aldometanib对MIRI的治疗效果。实验数据显示，Aldometanib能够减轻心肌细胞损伤，并通过调节线粒体功能来缓解MIRI引起的损伤。本研究为未来针对MIRI的治疗药物研究奠定了基础。
化学品与耗材
所用化学品和耗材均来自Solarbio（北京，中国）：RIPA裂解液、青霉素-链霉素、聚偏二氟乙烯（PVDF）膜、抗荧光淬灭封片剂、PBS缓冲液、Triton X-100和TBST洗涤液；铁死亡抑制剂（Fer-1）和BCA蛋白定量试剂盒来自Beyotime（上海，中国）；Liperfluo和MitoPeDPP来自DOJINDO公司（北京，中国）；ThemoFisher（其他试剂未详细说明来源）。
Aldometanib最佳剂量的筛选
首先，我们评估了Aldometanib在H9c2/AC16心肌细胞中的安全浓度范围（0–200 nM）。实验数据显示，当浓度低于100 nM时，Aldometanib对细胞活力没有显著影响，说明其安全性良好；当浓度超过100 nM时，细胞活力显著下降（图1A）。时间依赖性分析表明，在0–72小时内Aldometanib未表现出明显的毒性作用（图1）。
讨论
急性心肌梗死（AMI）仍然是威胁人类健康的主要疾病之一，尤其在心血管疾病（CVDs）中（Sia等人，2022年）。随着临床介入技术的广泛应用，AMI患者的死亡率有所下降。在临床实践中，心肌缺血-再灌注损伤（MIRI）是AMI治疗过程中不可避免的并发症。多项研究表明...
结论
本研究显示，Aldometanib通过激活NRF2和PGC-1α-TFAM信号通路，增强了线粒体修复和抗氧化过程，为心肌细胞提供了额外的保护。这些发现为推进MIRI的治疗策略提供了有力支持。
未引用参考文献
（具体参考文献列表见原文）
作者贡献
Mian Xie和Jiajia Hao负责研究的概念构思；Chen Chao负责数据管理和监督；Xi Chen和Qiuling Chen负责数据分析与可视化；Jiang-hua Li和Qi-yun Liu负责方法学设计和数据管理；Cheng Liu负责报告撰写、审稿与编辑、资金筹集以及正式数据分析；Yao-wang Lin负责结果验证；Qiuling Chen负责方法学设计；Xi Chen负责数据整理。
