《Bone Research》：Inflammatory bone loss and signaling pathways in periodontitis: mechanistic insights and emerging therapeutic strategies
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这篇综述深入探讨了牙周炎中炎症性骨丢失的细胞与分子机制，聚焦于关键信号通路（如NF-κB、JAK/STAT、MAPK、PI3K/Akt）在调控破骨细胞生成（osteoclastogenesis）中的核心作用。文章系统阐述了从菌斑生物膜（dysbiotic biofilm）触发的宿主免疫反应，到RANK/RANKL/OPG轴失衡导致的牙槽骨吸收全过程，并评述了靶向这些通路的小分子抑制剂、生物制剂及天然化合物的新兴治疗策略，为开发更有效的牙周炎治疗方案提供了重要见解。
牙周炎是一种高度流行的慢性炎症性疾病，由生态失调的生物膜驱动，破坏口腔微生物组，导致牙周韧带、牙骨质和牙槽骨的进行性破坏，最终导致牙齿丧失。本综述概述了牙周炎的分子和细胞机制，重点关注破骨细胞生成，即破骨细胞的分化和激活。
牙周炎的发病机制
牙周炎是一种复杂的多因素疾病，其特征是宿主免疫反应与环境触发因素之间的平衡被破坏。在健康状态下，免疫监视和耐受之间存在微妙的平衡，使免疫系统能够防止不适当的反应，同时保持组织完整性。当这种平衡被打破时，就会触发持续的炎症反应。一种提出的机制涉及“基石”病原体（如牙龈卟啉单胞菌 P. gingivalis）的存在，即使其丰度较低，也能扰乱宿主反应。这导致过度和持续的免疫激活，最终导致结缔组织降解、牙周附着丧失和牙槽骨吸收的影像学证据。
宿主的免疫反应是动态且复杂的，涉及先天性和适应性免疫。对稳态破坏的初始反应包括免疫细胞在牙龈结缔组织中的快速募集和激活。宿主反应的特点是先天性免疫反应的激活，提供快速但非特异性的防御线，以及延迟的适应性免疫系统，后者能针对感染制定更针对性和持久的反应。
宿主免疫激活涉及模式识别受体（PRRs），例如在上皮细胞和免疫细胞（如巨噬细胞和树突状细胞）膜上表达的白细胞介素受体（TLRs）。这些受体感知危险相关分子模式（DAMPs）或微生物基序，并启动信号级联反应，促进促炎介质如白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-6和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的释放。这些细胞因子将中性粒细胞募集到感染部位。尽管中性粒细胞在活动性牙周炎期间的牙周组织中含量丰富，并且已知它们有助于支持骨吸收的炎症环境，但组织病理学研究表明，这些细胞很少出现在正在进行破骨细胞吸收的骨表面附近。相反，中性粒细胞主要积聚在龈沟、结合上皮和靠近微生物生物膜的结缔组织中，它们主要通过吞噬作用和释放抗菌肽及中性粒细胞胞外陷阱（NETs）来遏制细菌入侵。空间隔离强调了中性粒细胞在微生物防御中的主要免疫学功能，而不是直接参与骨基质降解。
巨噬细胞在先天性免疫反应和组织破坏中起着更关键的作用。一旦激活，巨噬细胞会释放促炎细胞因子，从而放大炎症反应并激活其他免疫细胞。它们进一步分泌分解代谢酶，如前列腺素和基质金属蛋白酶（MMPs），促进细胞外基质的分解，导致牙周损伤。此外，作为抗原呈递细胞的树突状细胞处理病原体并表达细菌抗原，然后它们前往淋巴结以激活适应性免疫反应。这代表了先天性和适应性免疫系统之间的关键连接点。
适应性免疫反应由T细胞的激活启动，T细胞由抗原呈递细胞（包括树突状细胞）刺激。在牙周炎中，辅助性T细胞1（Th1）、Th2和Th17细胞是免疫反应中的关键参与者。Th1细胞由转录因子T-bet驱动并由IL-12诱导，产生干扰素-γ（IFN-γ），从而激活巨噬细胞并促进促炎反应。Th17细胞在转录因子RORγT的控制下，分泌IL-17A，这是一种刺激促炎介质（如IL-6和TNF-α）以及MMPs产生的细胞因子。这些因素通过促进中性粒细胞募集和激活以及增强破骨细胞活性导致骨吸收，从而促进组织破坏。Th17细胞在牙周病早期阶段引发和维持炎症和骨丢失方面至关重要。相比之下，由转录因子GATA-3调节的Th2细胞发挥更具保护性和调节性的作用。它们分泌抗炎细胞因子，包括IL-4、IL-5、IL-9、IL-10和IL-13，有助于调节免疫反应并抑制破骨细胞生成，从而有助于免疫稳态和限制组织损伤。
B细胞也在适应性免疫反应和疾病进展中发挥作用。它们分化为浆细胞，浆细胞分泌抗体，主要是免疫球蛋白G（IgG），它可以特异性结合牙周细菌并促进其清除。然而，在牙周炎中，抗体反应可能不足以完全清除入侵者，并且牙周组织中病原性刺激的持续存在可能导致慢性炎症和无法消退。
炎症的消退是免疫反应的一个关键且严格调控的阶段，对于在促炎刺激停止后恢复组织稳态至关重要。有效的消退取决于免疫细胞的表型转换，其特征是从促炎状态协调过渡到促消退状态。这个过程涉及促炎介质的抑制和特化的促消退通路（包括抗炎细胞因子如IL-10和转化生长因子-β（TGF-β）的上调）的激活。特化的促消退介质（SPMs），包括脂氧素、消退素、保护素和maresins，由omega-3和omega-6多不饱和脂肪酸生物合成而成，并作为消退阶段的关键分子驱动因子。这些脂质介质限制中性粒细胞募集，增强巨噬细胞介导的胞葬作用，并促进巨噬细胞从促炎（M1）表型向抗炎、组织修复表型（M2）转换。此外，调节性T细胞（Tregs）在此阶段扩增并分泌免疫抑制细胞因子，进一步促进炎症停止并支持黏膜耐受。然而，在牙周炎的背景下，这种精细调控的消退程序被破坏。微生物生物膜的持续存在和斑块控制不足导致先天性免疫反应的持续激活和促炎细胞因子的持续产生。这些介质使炎症环境持续存在，并损害SPMs的产生或功能，从而阻碍向消退的过渡。此外，未能有效清除凋亡细胞（有缺陷的胞葬作用）和未能将免疫细胞重编程为修复表型加剧了组织破坏并阻止愈合。慢性、未消退的炎症导致牙周结缔组织分解和进行性牙槽骨丢失。因此，无法启动或维持消退阶段代表了牙周炎慢性和进展的关键致病机制。
骨重塑生物学：信号通路与细胞相互作用
骨稳态受两个基本且持续的过程支配：重塑和建模。骨重塑是一种动态活动，不断更新骨组织，保持其结构完整性，适应机械负荷，并维持矿物质平衡。在这个背景下，特殊的骨细胞发挥关键作用：成骨细胞合成骨基质，而破骨细胞吸收旧骨或受损骨。合成与吸收之间的平衡确保持续的骨更新，防止可能损害其强度并导致骨折的微损伤积累。
破骨细胞是主要的骨吸收细胞，起源于骨髓中的造血谱系的单核/巨噬细胞前体。破骨细胞前体从骨髓和循环迁移到吸收部位是通过胶原网络，由1-磷酸鞘氨醇（S1P）信号引导。到达骨表面后，这些前体在核因子κB受体活化因子配体（RANKL）和巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）的驱动下分化为具有吸收能力的多核成熟破骨细胞。这些信号分子由骨表面的成骨细胞、T细胞和血管内皮细胞产生。可溶性（sRANKL）和膜结合型RANKL（mRANKL）都与破骨细胞前体上的RANK受体相互作用，启动由肿瘤坏死因子受体相关因子（TRAF）蛋白介导的细胞内信号级联反应。这种激活随后触发核因子κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，导致髓细胞增生原癌基因（MYC）和Fos原癌基因（FOS）的表达。这些因子共同诱导活化T细胞核因子 cytoplasmic 1（NFATc1），这是通过经典信号通路在破骨细胞分化中起关键作用的转录因子。作为关键转录因子，NFATc1通过增强与骨吸收相关的基因（包括MMP9、组织蛋白酶K、酸性磷酸酶5（Acp5）和抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP））的表达来促进破骨细胞生成。成熟破骨细胞是多核的极化细胞，它们粘附在骨表面并通过分泌溶酶体蛋白酶（如TRAP、MMPs和组织蛋白酶K）形成吸收陷窝。在这个酸性微环境中，骨矿物质和有机成分被降解、内化，随后通过细胞另一侧的分泌域排出。
吸收过程和骨重塑发生在一个四阶段循环中：i) 激活阶段：循环中的单核-巨噬细胞被募集到受影响部位，它们在骨表面融合形成多核前破骨细胞。ii) 吸收阶段：吸收过程涉及破骨细胞附着于骨基质和皱褶缘的形成，后者由整合素介导的极化调节。其中，αvβ3整合素表达最高，并通过识别精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）基序促进破骨细胞与骨基质蛋白（如骨桥蛋白（OPN）、骨涎蛋白和纤连蛋白）的粘附。这种结合相互作用触发破骨细胞顶膜的结构适应，并通过磷脂酶Cγ2（Plcγ2）、富含脯氨酸的酪氨酸激酶2（Pyk2）和Src信号通路促进肌动蛋白环的形成，这对骨吸收至关重要。iii) 逆转阶段：形成的陷窝含有单核细胞和成骨细胞前体，它们启动骨形成。骨吸收激活了骨基质内储存的耦合因子的释放，包括TGF-β和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）。这些因子在募集成骨细胞前体到吸收部位和促进其分化方面起着关键作用，从而将骨吸收与骨形成联系起来。iv) 形成阶段：在骨表面分泌类骨质的成骨细胞约占所有骨细胞的4%-6%，它们来源于间充质干细胞，合成骨矿化的有机基质，将磷酸盐和钙运输到矿化部位，并降解抑制剂以允许矿物质沉积。
一些成骨细胞被限制在基质中并分化为骨细胞。骨细胞通过小管网络协调营养物和信号的交换来维持骨组织稳态。此外，成骨细胞和骨细胞可以分泌RANKL、骨保护素（OPG）、溶血磷脂酸和单核细胞趋化蛋白-1来调节破骨细胞活性。骨细胞通过它们的树突状延伸形成一个庞大的三维网络。这个复杂的网络使骨细胞能够通过检测沿其树突的流体流动诱导的剪切应力来感知机械信号。作为回应，它们调节骨的机械特性，并通过RANKL/OPG通路和硬化蛋白/Dickkopf-1/WNT（SOST/Dkk1/WNT）信号轴与成骨细胞和破骨细胞相互作用。在重塑周期结束时，约50%-70%的成骨细胞发生凋亡，而剩余的成骨细胞变为衬里细胞或骨细胞。骨衬里细胞调节矿物离子运输，并可以在某些刺激（如机械力或甲状旁腺激素）下重新分化为成骨细胞。
最近的研究表明，成熟破骨细胞通常经历碎片化为更小的、非吸收性细胞，称为破骨变形细胞，而不是进行凋亡。这些破骨变形细胞保留跨骨表面迁移的能力，并可以在随后的RANKL刺激下迅速重新融合成活跃的破骨细胞。这种回收机制被认为比从头形成破骨细胞更节能，代表了骨吸收动力学的一个新的调节特征。
炎症性骨丢失与破骨细胞生成
当骨形成和吸收的稳态平衡被破坏，导致过度的破骨细胞活性时，就会发生病理性骨吸收。这可能通过破骨细胞数量或功能的增加，或两者兼而有之，最终导致骨基质的显著降解。在牙周炎中，慢性炎症加剧了破骨细胞生成，导致牙槽骨进行性破坏。这个过程的核心是RANK/RANKL/OPG轴，该轴在包括骨质疏松症、原发性或转移性骨恶性肿瘤、自身免疫性关节炎和佩吉特病在内的其他骨骼疾病的发病机制中也起着关键作用。
RANKL由TNFSF11基因编码，是TNF超家族的成员。多种细胞类型表达RANKL，包括骨细胞、淋巴细胞、成骨细胞、基质细胞、成纤维细胞和牙周成纤维细胞。在骨骼中，RANKL可以被MMPs切割产生可溶性形式sRANKL，主要由成骨基质细胞分泌。在牙周组织中，牙周韧带细胞响应炎症产生RANKL，通过激活炎症信号级联和转录调节因子促进破骨细胞分化。M-CSF主要由成骨细胞和成纤维细胞分泌，支持单核破骨细胞前体的增殖和存活，并上调膜结合型RANK受体。RANKL与这些前体上的RANK结合，触发导致它们分化为成熟、多核破骨细胞的信号通路。这个过程涉及关键转录因子的激活，如c-Fos、NF-κB和NFATc1，这些对于破骨细胞分化和激活是必不可少的。OPG是一种作为RANKL诱骗受体的可溶性糖蛋白，竞争性抑制其与RANK的结合并抑制破骨细胞生成。RANKL与OPG的比率是骨吸收活性的关键决定因素。牙周炎症中常见的RANKL水平升高和OPG表达降低，创造了一个有利于牙槽骨丢失的促吸收环境。
破骨细胞转录因子
转录因子是基因表达的关键调节因子，其失调可能导致病理状况的发展。在牙周炎中，关键的转录因子，如c-Fos、NFATc1和c-Src，通过增强破骨细胞生成在促进炎症和病理性骨吸收中起关键作用。
c-Fos是激活蛋白-1（AP-1）转录因子复合物的一个组成部分，该复合物响应多种细胞外刺激（如机械应激和炎症细胞因子）而激活。它在调节破骨细胞分化和功能中起核心作用。作为Fos基因家族（与Fra-1、Fra-2和FosB一起）的成员，c-Fos与Jun家族蛋白（如c-Jun、JunB、JunD）形成异源二聚体，结合AP-1 DNA基序并调节基因表达。c-Fos的表达与RANKL信号传导密切相关。它与AP-1复合物的其他组件（包括Fosl1）相互作用，调节破骨细胞生成所必需的基因。c-Fos是前体细胞谱系定型的关键决定因素，引导它们向破骨细胞而非巨噬细胞谱系发展。c-Fos缺陷的小鼠表现出破骨细胞形成受损和骨髓巨噬细胞扩增，强调了其在骨骼稳态中的作用。c-Fos在破骨细胞前体和成熟破骨细胞中高表达，驱动多种破骨细胞特异性基因的表达。在根尖周炎和牙周炎中，c-Fos介导的信号传导增强破骨细胞生成并导致牙槽骨吸收。此外，缺乏c-Fos的小鼠表现出促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6和IL-1β）水平升高，同时IL-10表达降低，这表明c-Fos修饰了炎症反应。值得注意的是，临床前研究表明，c-Fos的药理学抑制可减轻牙槽骨丢失，突出了其治疗潜力。
活化T细胞核因子 cytoplasmic 1（NFATc1）是控制破骨细胞分化和骨吸收活性的主要转录因子。NFATc1在RANKL信号下游被激活，并促进编码关键破骨细胞蛋白（如组织蛋白酶K、TRAP和整合素β3）的基因表达。NFATc1的初始激活涉及与NF-κB和NFATc2的合作，c-Fos起支持作用。p38 MAPK通路有助于c-Fos和NFATc1的诱导，通过自动放大环促进持续的NFATc1表达。NFATc1在由RANKL和TNF诱导的破骨细胞形成中的关键作用从以下发现中显而易见：这两种细胞因子仍然可以促进缺乏p50和p52的前体细胞中的破骨细胞生成。NF-κB对于增强c-Fos和NFATc1的转录至关重要。然而，c-Fos和NF-κB似乎都不是启动前体细胞分化和融合所必需的基因所必需的，这支持了NFATc1作为破骨细胞形成的关键调节因子的观点。然而，由于在缺乏p50/p52的过表达NFATc1的前体细胞中，破骨细胞生成仍然依赖于RANKL或TNF，因此似乎NFATc1本身不足以驱动破骨细胞分化。在牙周炎期间，RANKL水平增加导致NFATc1上调，驱动破骨细胞分化和牙槽骨吸收。
c-Src是一种非受体酪氨酸激酶和染色质重塑因子，调节基因可及性和破骨细胞功能。尽管在牙周炎中的研究不如c-Fos和NFATc1广泛，但c-Src已成为骨吸收和炎症信号传导的关键调节因子。在破骨细胞中，c-Src促进肌动蛋白环形成和细胞骨架组织，这对骨吸收活性至关重要。它还通过促进NFATc1和c-Fos与其靶基因的结合来调节转录程序。此外，c-Src抑制RUNT相关转录因子2（RUNX2），抑制成骨细胞活性并将平衡转向骨吸收。c-Src的失调可能增强炎症反应并加剧溶骨性骨丢失。
牙周炎中的主要信号通路
宿主免疫反应由细胞内信号通路协调，这些通路将细胞外线索（包括微生物产物和细胞因子）转化为基因表达的变化。配体与膜受体（如受体酪氨酸激酶和G蛋白偶联受体）的结合启动信号转导级联反应。信号通路的失调，通过激酶的持续激活或磷酸酶的抑制，可能导致慢性炎症和组织损伤，如在牙周炎中所见。因此，全面了解这些通路如何调节免疫反应对于确定控制牙周炎症和骨丢失的分子靶点至关重要。牙周炎中的关键信号通路包括NF-κB、JAK/STAT、MAPK、PI3K/Akt和Wnt/β-catenin。
核因子κB（NF-κB）通路是炎症的核心介质，在牙周炎的免疫发病机制中起关键作用。它由微生物成分（如LPS）和促炎细胞因子（包括TNF-α和IL-1β）激活。NF-κB是一种异源二聚体分子，包含一个转录因子家族，包括c-Rel、RelB、RelA（p65）、p50和p52，它们通过结合抑制性IκB蛋白在细胞质中保持无活性。当TLRs、TNF受体或IL-1受体激活时，接头蛋白如髓样分化初级反应蛋白88（MyD88）和TNF受体相关因子（TRAFs）被募集，触发IκB激酶（IKK）复合物。IKK介导的磷酸化靶向IκB进行降解，允许NF-κB二聚体（如p65:p50）易位到细胞核中，并诱导涉及炎症、免疫细胞激活和存活的基因转录。
有两条NF-κB激活通路：（1）经典通路，由促炎细胞因子迅速触发，主要涉及IKKβ，并通过p65:p50促进炎症基因的表达。（2）非经典通路，由信号如RANKL和淋巴毒素-β激活，涉及IKKα并激活RelB:p52二聚体，这些二聚体对于适应性免疫调节和淋巴器官发生很重要。NF-κB的严格调节对于防止组织损伤至关重要。反馈机制，包括从头合成IκB和去泛素化酶，限制通路激活。NF-κB也与其他信号级联（如PI3K/Akt和MAPK）相互作用以微调炎症反应。该通路的 prolonged 或失调激活有助于慢性炎症和自身免疫状况。
在牙周炎期间，NF-κB激活是慢性炎症和骨丢失的关键驱动因素。细菌挑战和免疫激活刺激牙周组织中的NF-κB信号，产生IL-6、IL-1β和TNF-α等细胞因子。这些细胞因子促进巨噬细胞和中性粒细胞的募集和激活，使局部炎症持续存在。重要的是，NF-κB通过调节RANK/RANKL/OPG轴来调节破骨细胞生成。因此，NF-κB信号传导直接有助于牙周炎中的牙槽骨丢失。临床前研究显示了不同的NF-κB激活时间模式，取决于疾病触发因素。结扎诱导的牙周炎导致NF-κB、p38和ERK的快速但短暂的激活，而LPS诱导的模型显示延迟但持续的 signaling。从治疗角度看，阻断NF-κB激活（直接或通过调节上游信号如TLRs或TRAFs）已被证明可以减少牙周炎症和骨吸收。
Janus激酶/信号转导与转录激活因子（JAK/STAT）通路是细胞因子信号传导的关键介质。在牙周炎的背景下，该通路被多种结合膜受体的细胞因子和生长因子激活，刺激JAK激酶，后者磷酸化STAT蛋白。一旦磷酸化，STATs二聚化并易位到细胞核，以调节炎症和骨重塑中的基因表达。在牙周炎期间，由微生物感染驱动的慢性炎症激活细胞因子如IL-6、IL-1β、TNF-α和IL-17A，这些细胞因子参与JAK/STAT通路并促进促炎介质和破骨细胞生成因子的表达。在STAT蛋白中，STAT3在牙周炎中特别相关。IL-6诱导的STAT3激活促进M1巨噬细胞极化（一种促炎表型），并增强破骨细胞生成因子（包括RANKL和M-CSF）的表达。在发炎的牙龈组织中发现STAT3磷酸化升高，并且与更大的疾病严重程度相关。STAT3的实验性抑制导致细胞因子表达减少和体外体内模型中骨丢失减少。主要由Th17细胞产生的IL-17A也参与STAT3通路，并有助于基质降解和破骨细胞活性。总的来说，这些发现将IL-6/STAT3和IL-17A/STAT3轴定位为牙周组织破坏的关键驱动因素和潜在的治疗靶点。
丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路是调节细胞对应激、细胞因子和微生物刺激反应的关键信号级联。它包含三个主要亚家族：p38 MAPKs、c-Jun N-末端激酶（JNKs）和细胞外信号调节激酶（ERKs）。每种激酶都有助于牙周病中促炎基因的转录调节和破骨细胞相关信号的激活。MAPK信号传导通过受体结合启动，例如生长因子或细胞因子受体，它们激活一个激酶级联（称为Ras-Raf-MEK-ERK通路），最终导致转录因子的磷酸化和基因表达。在牙周炎期间，促炎细胞因子如IL-1β、TNF-α和IL-17A激活MAPK通路，导致MMPs、破骨细胞生成因子和炎症介质的表达增加，从而驱动组织分解和骨吸收。在MAPKs中，p38 MAPK起着特别突出的作用。p38 MAPK的抑制在实验性牙周炎模型中抑制破骨细胞生成并防止骨丢失。JNK也通过调节AP-1转录因子（由c-Jun和c-Fos组成，对破骨细胞分化至关重要）参与牙周炎。JNK信号传导增强炎症细胞因子和MMPs的表达，并有助于骨吸收。JNK的抑制在临床前模型中促进骨再生和牙周修复。促炎刺激同样激活ERK信号传导并促进破骨细胞分化和细胞因子表达。ERK和p38信号通路之间的交叉对话与牙周炎和关节炎中骨吸收的增强有关。
磷酸肌醇3-激酶（PI3K）/Akt信号通路参与广泛的细胞过程，包括细胞生长、存活、代谢和免疫调节。PI3K/Akt信号通路的失调越来越被认为是慢性炎症和骨吸收疾病（包括牙周炎）病理生理学的关键因素。PI3K激活导致磷脂酰肌醇(3,4,5)-三磷酸（PIP3）的产生，后者募集Akt到细胞膜，在那里它被磷酸化和激活。然后Akt调节下游靶点，如哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、叉头框蛋白O1（FOXO1）、糖原合酶激酶3β（GSK3β）和NF-κB。通过这些下游效应器，PI3K/Akt通路调节控制破骨细胞分化、基质金属蛋白酶表达和炎症细胞因子产生的基因。在牙周炎中，该通路的持续激活增强破骨细胞生成并促进牙周组织内炎症细胞的存活，从而放大组织破坏和骨丢失。此外，PI3K/Akt信号调节受损可能破坏骨吸收和形成之间的平衡，导致疾病的进行性和破坏性。
Wnt/β-catenin信号通路在细胞命运决定、组织稳态和骨重塑中起基础作用。Wnt配体与Frizzled受体结合后，β-catenin破坏复合物被抑制，允许β-catenin在细胞质中积累并易位到细胞核。在那里，它激活参与细胞增殖、分化和存活的靶基因的转录。该通路的异常激活，例如通过腺瘤性结肠息肉病（APC）基因的突变，可导致过度的β-catenin积累，并且已牵涉到几种癌症的发病机制中，包括结直肠癌。尽管在牙周炎中研究较少，但新兴证据表明Wnt/β-catenin信号在牙周炎相关的炎症和骨吸收形成中发挥作用。
信号通路作为治疗靶点
各种宿主调节策略已被探索作为牙周治疗的补充，当与非手术干预一起使用时，在减少组织破坏和改善临床结果方面显示出前景。这些包括抗炎剂、生化介质、弱有机酸、抗生素、天然化合物和骨保护药物。在治疗破骨细胞介导的疾病方面已经取得了重大进展。然而，这些治疗有明显的局限性，包括不良反应、长期使用的适用性有限以及口服给药的禁忌症。此外，这些药物可能损害免疫功能并在免疫功能低下患者或临床前模型中加剧感染。因此，天然化合物因其调节炎症和骨代谢中涉及的生物通路的潜力而受到关注。活性成分如类黄酮、木脂素、萜类化合物和柠檬苦素已证明具有抗炎、抗氧化和抗吸收特性。
在牙周炎中，治疗努力越来越多地针对驱动炎症和组织降解的细胞内信号级联。几种诱导的实验性牙周炎动物模型已广泛用于研究，以揭示几种不同化合物在体内调节信号通路和减少炎症及骨吸收的效果。靶向关键细胞内信号分子，包括NF-κB、c-Fos和NFATc1，已在几项动物研究中显示出作为
