《Nature Communications》：A CD8αβ co-receptor modified to contain an intracellular CD28 signaling tail enhances TCR-engineered T cell function independent of solid-tumor-associated co-stimulatory ligands
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针对TCR工程化T细胞在实体瘤治疗中疗效受限的难题，研究人员开展了CD8β胞内区改造研究。通过将CD28信号尾整合至CD8αβ共受体，成功构建出新型嵌合共受体，显著提升T细胞因子分泌、持久性及肿瘤控制能力，且该策略适用于MAGE-A1、PRAME、WT1等多种靶点TCR，为实体瘤免疫治疗提供新思路。
在肿瘤免疫治疗的前沿领域，过继性T细胞转移(Adoptive T cell Transfer)技术展现出巨大潜力，尤其是表达肿瘤特异性T细胞受体(T cell Receptor, TCR)的工程化T细胞。然而，这种疗法在实体瘤治疗中却屡屡受挫——T细胞在体内的存活时间短、难以有效浸润肿瘤组织，更重要的是其功能发挥依赖于肿瘤细胞表面表达的共刺激分子。当肿瘤微环境缺乏这些关键信号时，T细胞容易陷入功能衰竭状态，导致治疗失败。这些瓶颈问题如同重重壁垒，阻碍着TCR工程化T细胞疗法在实体瘤领域的突破。
面对这一挑战，发表在《Nature Communications》上的研究另辟蹊径，将目光投向了T细胞信号传导的关键组件——CD8αβ共受体。研究人员创新性地提出：能否通过改造这个天然共受体，使其具备独立提供共刺激信号的能力，从而打破T细胞对肿瘤共刺激配体的依赖？这项研究通过巧妙的分子工程设计，给出了令人振奋的答案。
研究团队主要运用了分子克隆技术构建嵌合受体，通过体外T细胞功能实验（包括细胞因子检测和杀伤实验）评估改造效果，并利用免疫缺陷小鼠（NSG品系）模型进行体内疗效验证。临床试验部分涉及一项针对转移性MAGE-A1表达肿瘤患者的I期试验（NCT04639245），其中包含一例接受传统TCR-T治疗的患者数据作为参照。
CD8β是理想的工程化靶点
研究人员首先分析了TCR复合物中各组件的人工适应性。他们巧妙利用CD4+T细胞表达I类限制性TCR时必须共表达CD8αβ这一特性，发现CD8β亚基可作为功能保留型改造的理想靶点。这意味着在不影响TCR正常功能的前提下，CD8β为人工改造提供了可操作的“分子接口”。
CD8/CD28嵌合共受体增强T细胞功能
通过系统的体外筛选，研究团队成功将CD28的胞内信号域整合到CD8β中，构建出CD8/CD28嵌合共受体。令人鼓舞的是，与天然CD8β相比，这种改造显著提升了工程化T细胞的细胞因子产生能力、持久性，并在免疫缺陷小鼠模型中展现出更好的肿瘤控制效果。更重要的是，表达嵌合共受体的T细胞保持了干细胞样转录特征，这预示着它们可能具有更强的自我更新能力和长期抗肿瘤潜力。
理性优化进一步提升疗效
研究并未止步于此。团队对CD28信号模体进行了进一步的理性优化，结果显示改进后的嵌合共受体能够驱动T细胞在肿瘤部位更有效地聚集，同时减轻功能耗竭状态，从而在体内实验中实现更优异的肿瘤控制。
广谱适用性验证
为验证该方法的普适性，研究人员在靶向PRAME和WT1抗原的TCR系统中进行了测试。体外实验证实，CD8/CD28嵌合共受体的增强效应同样适用于这些不同特异性的TCR，表明这种工程化策略可能成为提升各类TCR-T细胞功能的通用平台。
这项研究的结论部分强调，通过CD8β胞内区改造创建的CD8/CD28嵌合共受体，成功解决了TCR工程化T细胞对肿瘤共刺激配体的依赖性这一核心难题。这种创新设计不仅增强了T细胞的效应功能，还改善了其持久性和抗耗竭能力，为过继性T细胞治疗在实体瘤领域的应用开辟了新途径。更重要的是，该策略展现出对多种肿瘤抗原特异性TCR的广泛适用性，预示着它可能成为下一代TCR-T细胞疗法的通用增强平台，具有重要的临床转化价值。
