《Nature Communications》：Neutralizing human monoclonal antibodies to poliovirus map to the receptor binding site
编辑推荐：
本文针对脊髓灰质炎病毒（Poliovirus）持续威胁人类健康的难题，通过冷冻电镜单颗粒分析技术解析了四种不同病毒-抗体复合物高分辨率结构。研究发现中和性人单克隆抗体（mAbs）与病毒衣壳的结合位点位于五重对称轴周围的环形凹陷区（canyon），该区域与脊髓灰质炎病毒受体（PVR）结合位点重叠。结构分析表明抗体通过竞争性抑制病毒与宿主细胞受体的结合实现中和作用，为开发新型抗病毒疗法提供了理论依据。
尽管全球消灭脊髓灰质炎行动已取得显著进展，但野生型脊髓灰质炎病毒的彻底根除仍面临挑战。这种通过粪-口途径传播的肠道病毒不仅能引起暂时性病毒血症，更可怕的是能够突破血脑屏障侵袭中枢神经系统，导致不可逆的弛缓性瘫痪。现有疫苗虽能有效预防疾病，但在免疫缺陷个体中可能发生疫苗衍生病毒传播事件，加之病毒变异带来的抗原性改变，使得开发高效抗病毒药物成为当务之急。
近日发表于《Nature Communications》的研究通过结构病毒学方法揭示了人源单克隆抗体对抗脊髓灰质炎病毒的作用机制。研究团队利用微量中和试验筛选获得一组对三种血清型病毒具有特异性或交叉中和活性的IgG抗体，进而通过冷冻电镜单颗粒分析技术解析了四种病毒-抗体复合物高分辨率结构。
关键技术方法包括：对三种脊髓灰质炎病毒血清型的微量中和试验筛选中和性抗体；运用冷冻电镜单颗粒分析解析病毒-FAb复合物三维结构；基于高分辨率结构数据进行的抗原-抗体相互作用界面分析。
结构解析揭示抗体结合特征
通过冷冻电镜技术获得2.9-3.3?分辨率的结构数据显示，所有抗体均结合在病毒衣壳的五重对称轴周围环形凹陷区域。该区域正是病毒天然受体PVR的结合位点，从结构层面证实了抗体与受体竞争性结合的分子基础。
血清型特异性识别机制
对三种血清型特异性抗体的深入分析发现，其结合特异性由衣壳蛋白VP1的BC-loop环区构象差异决定。特别是mAb 3C2与PV1型病毒的结合界面涉及VP1蛋白第96位天冬酰胺的糖基化修饰，这一发现解释了该抗体对特定血清型病毒的高特异性识别。
交叉中和抗体的独特定位
具有广谱中和活性的mAb 10D2展现出独特的结合模式：其互补决定区深入病毒 canyon区域底部，与高度保守的VP1蛋白第220位谷氨酸形成盐桥相互作用。这种结合方式不受血清型间表面环区变异影响，从而实现对不同血清型病毒的共同识别。
中和机制的结构生物学证据
比较抗体与受体结合位点发现，所有中和性抗体的结合表位均与PVR结合域存在空间重叠。特别是mAb 10D2的重链互补决定区直接占据了PVR第一免疫球蛋白样结构域（D1）的对接位点，从原子层面揭示了抗体通过空间位阻阻断病毒-受体相互作用的本质。
该研究首次在原子分辨率水平系统揭示了人源单克隆抗体中和脊髓灰质炎病毒的结构基础。不仅阐明了血清型特异性与交叉中和活性的结构决定因素，更证明了抗体竞争性抑制病毒与宿主细胞受体结合是其中和作用的关键机制。这些发现为开发基于中和抗体的抗病毒疗法提供了理论指导，对最终实现全球消灭脊髓灰质炎目标具有重要战略意义。
