《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Remodeling the tumor dormancy ecosystem to prevent recurrence and metastasis
编辑推荐：
本综述系统阐述了肿瘤休眠生态系统的多维度调控机制，提出通过同时靶向肿瘤微环境（TME）和系统宏环境（SME）的二维联合治疗策略，以消除休眠肿瘤细胞或维持其休眠状态，为预防肿瘤复发和转移提供了创新性的治疗范式。文章深入剖析了休眠肿瘤细胞的特征（如细胞周期停滞、化疗耐药、免疫逃逸等）及其与TME（免疫细胞、基质细胞、细胞外基质等）和SME（神经内分泌、代谢、微生物群等）的动态互作，并总结了针对关键靶点（如免疫检查点、自噬、代谢通路等）的潜在治疗策略与临床研究进展，为干预肿瘤休眠提供了全新视角。
肿瘤休眠的挑战与生态系统概念
肿瘤休眠是临床癌症治疗中的一大难题，其特征是肿瘤细胞进入低代谢、非增殖状态，却具备耐药和再激活的潜力。近年来，研究者从生态系统视角提出，肿瘤休眠源于肿瘤细胞内在特性与外部因素的动态相互作用，这个生态系统在肿瘤微环境（TME）和系统宏环境（SME）两个层面运行。
肿瘤休眠的研究历程
肿瘤休眠细胞的概念最早由Rupert Willis于1934年提出。此后，研究逐渐揭示了肿瘤休眠的动态平衡状态、血管生成抑制的作用以及免疫系统在调控休眠中的关键地位。随着分子生物学技术的发展，研究者开始从现象描述转向机制探索，逐步揭示了p53、p38 MAPK、ERK等信号通路在调控肿瘤细胞休眠中的核心作用。高通量测序和单细胞技术的应用，进一步加深了我们对休眠肿瘤细胞异质性的理解。
肿瘤休眠的特征
休眠肿瘤细胞具有多种显著特征。其核心是增殖停滞，包括肿瘤团块休眠（动态平衡）和细胞休眠（G0/G1期阻滞）。它们对常规化疗药物（如顺铂、5-氟尿嘧啶）产生耐药，主要通过细胞周期阻滞、自噬（如AT7G依赖的自噬）等机制实现。在免疫方面，休眠细胞通过下调MHC I类分子、上调PD-L1等免疫检查点分子，以及塑造免疫抑制性微环境来逃避免疫清除。此外，休眠细胞还表现出可塑性（如上皮-间质转化EMT）、干性（癌症干细胞CSCs特性）、代谢降低（转向氧化磷酸化或脂肪酸氧化）、并对微环境和宏环境存在高度依赖性。
乳腺癌休眠
在乳腺癌中，休眠受到TME中免疫细胞（如CD8+T细胞耗竭、NK细胞分泌IFN-γ）、基质细胞（如癌症相关成纤维细胞CAFs）、细胞外基质成分（如胶原蛋白）以及代谢状态（如氧化磷酸化OXPHOS优势）的复杂调控。骨骼和肺等转移灶中的微环境 niche 通过特定信号（如TGF-β2, BMP7）维持癌细胞休眠。系统层面上，神经支配（如β-肾上腺素能信号）、慢性压力、昼夜节律紊乱、肥胖等因素都深刻影响着乳腺癌休眠的维持与打破。
肺癌休眠
肺癌休眠同样受TME内免疫抑制（如Th17细胞、NK细胞功能失调）、基质相互作用（如CAFs分泌IGF-1）和代谢重编程（如乳酸-H3K18la）的调节。系统层面上，神经内分泌应激（如糖皮质激素GC、去甲肾上腺素NE）、昼夜节律 disruption、损伤相关分子模式（DAMPs）和外泌体诱导的免疫抑制，以及微生物群相互作用，都通过IGF-2/IGF-1R、CLOCK-ACSL1、IL-6-STAT3等通路参与维持肺癌的休眠和转移。
前列腺癌休眠
前列腺癌休眠由免疫抑制（CD8+T/NK细胞减少）和基质调节（如BMPR2-p38-NDRG1、ROR2-SIAH2通路）维持。骨骼生态位中，成骨细胞分泌GAS6，内皮细胞分泌CCL5，分别通过上调昼夜节律钟组件和下调雄激素受体（AR）促进休眠。系统因素如神经信号（CGRP/GRP、肾上腺素能血管生成）、慢性炎症（IKKβ/NF-κB/MDSC、高脂饮食HFD/IL-6-pSTAT3）和脂代谢串扰（IL-1β/CCL6）则驱动休眠逃逸。
胃肠道癌症休眠
食管癌休眠由免疫逃逸（QSOX1/ROS/PD-L1上调）和神经因素（p75NTR）驱动。基质串扰（TAM极化、TGF-β/mCAFs）、慢性炎症（胆汁酸/COX-2, IL-6/MDSC）和代谢应激（锌缺乏、肥胖）则推动其进展和转移。
胃癌休眠与免疫抑制（Treg/TGF-β, IDO/PGE2介导的NK功能障碍）、CAFs（分泌IL-6/Wnt5a/BMP4）以及ECM1-整合素/FAK信号密切相关。神经调节（交感神经血管生成、副交感神经NGF/Wnt/EGFR）、慢性压力（ADRB2/MMP-7/EMT）和幽门螺杆菌诱导的JAK/STAT1/VCAM1信号也调控其休眠与进展。
结直肠癌（CRC）休眠受免疫抑制（NK细胞分泌穿孔素/Treg抑制）和基质相互作用（CAF分泌胶原I和COL17A1/mTORC2信号）调控。神经-昼夜节律因素（迷走神经分泌TFF2和β2-AR压力信号）、系统性炎症（HMGB1/RAGE, S100A9/MDSCs）、代谢紊乱（高脂饮食）和肠道微生物群（IL-6）通过ECM重塑和EMT激活驱动休眠逃逸和复发。
肝细胞癌（HCC）休眠
HCC休眠由免疫抑制（MDSCs, TAMs）、代谢重编程（谷氨酰胺成瘾、乳酸诱导的TANs/PD-L1上调）、ECM硬度变化以及神经信号（ADRB2/索拉非尼耐药）驱动。慢性炎症（肠道菌群失调、NETs/TLR4、CXCL5）和CAF介导的IL-6/8信号也调节其免疫逃逸和转移。
胰腺癌休眠
胰腺癌休眠受免疫抑制（Th1/IFN-γ和TNFR1）和代谢重编程（谷氨酰胺依赖）调控。促结缔组织增生的CAFs（myCAFs/iCAFs，I型胶原/SOX9）和外泌体介导的M2极化增强了转移。神经信号（P物质/NK1-R、儿茶酚胺）和系统性炎症（尼古丁/STAT3、肥胖/IL-1β、真菌微生物群/MBL）驱动其进展。
血液系统恶性肿瘤休眠
白血病干细胞（LSCs）的休眠和化疗耐药受到骨髓基质细胞交叉对话（如CXCR4/SDF-1轴）、免疫调节（如Tregs）和代谢重编程（如脂肪酸氧化）的维持。β2-AR信号抑制抗原特异性CD8+T细胞活性，促进B细胞淋巴瘤进展。
黑色素瘤休眠
黑色素瘤休眠受免疫监视和基质相互作用调控。神经内分泌信号、衰老和微生物群通过调节休眠、转移和免疫逃逸影响其进程。
治疗靶点与临床研究进展
治疗策略主要包括直接靶向休眠肿瘤细胞（如维持休眠的CDK4/6抑制剂，或“唤醒”后联合化疗）、免疫重塑（如免疫检查点抑制剂、STING激动剂）、破坏可塑性与干性（如Wnt/β-catenin抑制剂、铁死亡诱导剂）以及代谢干预（如OXPHOS/FAO抑制剂、NRF2抑制剂）。针对TME的策略包括免疫重塑疗法（如CAR-T、癌症疫苗）和基质重塑疗法（如靶向CAFs、抗血管生成）。针对SME的策略则涉及调节神经系统（如β-阻滞剂）、内分泌疗法、缓解慢性炎症、调节肠道菌群以及调整生活习惯（如饮食、运动）。未来方向是整合TME和SME的二维联合治疗策略，以更有效地预防肿瘤复发。
休眠肿瘤的监测
液体活检技术（如循环肿瘤DNA ctDNA、循环肿瘤细胞CTCs、细胞外囊泡EVs）和人工智能（AI）为无创监测肿瘤休眠状态、预测复发风险提供了强大工具。AI/ML模型可用于分析病理图像、基因组数据等，预测预后和复发风险。
结论与未来展望
肿瘤休眠是一个由TME和SME共同精细调控的复杂生态系统。有效的治疗策略需要同时针对这两个维度。虽然当前针对TME的联合治疗策略已显示出潜力，但往往忽视了SME的影响。未来研究应致力于开发整合TME和SME干预的二维联合治疗策略，通过识别可靠的生物标志物、优化组合疗法以及利用先进技术来监测和调控休眠动态，从而将肿瘤休眠从复发的根源转变为可永久维持的状态，最终攻克肿瘤复发和转移的临床难题。
