《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Revitalizing T cells: breakthroughs and challenges in overcoming T cell exhaustion
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本综述系统阐述了T细胞耗竭（T cell exhaustion）在慢性感染和肿瘤微环境（TME）中的核心作用及其逆转策略。文章深入剖析了驱动耗竭的外部因素（如持续抗原刺激、免疫抑制微环境）和内部机制（如代谢重编程、表观遗传修饰），并重点探讨了免疫检查点抑制剂（ICIs）、细胞因子疗法、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法等新兴治疗手段的进展与挑战，为改善癌症、自身免疫病等疾病的免疫治疗效果提供了前沿视角。
T细胞耗竭：一道免疫防线上的裂痕
在人体与疾病，尤其是癌症和慢性感染的漫长拉锯战中，T细胞作为适应性免疫的核心军团，其战斗力至关重要。然而，当战斗旷日持久，这些本应骁勇的战士却可能陷入一种名为“T细胞耗竭”（T cell exhaustion）的疲惫状态，逐渐丧失攻击力，导致病原体或癌细胞得以逍遥法外。理解并逆转T细胞耗竭，已成为当今免疫治疗领域最前沿的课题之一。
耗竭的轨迹：从发现到疗法
T细胞耗竭的研究历程堪称一部免疫学的探索史诗。早在1993年，科学家们在慢性淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）感染的小鼠模型中首次观察到T细胞功能受损的现象。真正的转折点出现在21世纪初，随着程序性死亡受体-1（PD-1）等关键抑制性受体的发现，人们开始揭开耗竭T细胞身上的“刹车”系统之谜。2006年，研究证实阻断PD-1信号可以恢复耗竭T细胞的功能，这为免疫检查点抑制剂（ICIs）的诞生奠定了基石。进入2010年代，靶向细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4（CTLA-4）和PD-1的ICIs在黑色素瘤等癌症治疗中取得革命性成功，彻底改变了癌症治疗的格局。如今，借助单细胞RNA测序（scRNA-seq）等高通量技术，我们能够更精细地描绘耗竭T细胞的异质性图谱，并朝着联合治疗的新时代迈进。
内外交困：耗竭的驱动因素
T细胞耗竭并非凭空产生，而是外部环境压力与内部细胞改变共同作用的结果。
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外部压力源
持续不断的抗原刺激是导致耗竭的首要元凶。无论是在慢性病毒感染、肿瘤生长，还是在动脉粥样硬化、阿尔茨海默病甚至肥胖等代谢性疾病中，T细胞长期暴露于抗原或炎症信号之下，最终会精疲力尽。此外，肿瘤微环境（TME）更是一个“敌占区”，充满了各种抑制因素：肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）等免疫抑制细胞会分泌转化生长因子-β（TGF-β）、白细胞介素-10（IL-10）等细胞因子，直接压制T细胞活性。同时，肿瘤细胞疯狂的代谢活动导致乳酸堆积、缺氧、营养（如葡萄糖、色氨酸）耗竭，并产生大量活性氧（ROS），这些恶劣条件严重干扰T细胞的能量代谢和生存，加速其耗竭进程。某些病毒，如人类免疫缺陷病毒（HIV），甚至能通过其Nef蛋白等直接攻击T细胞，下调CD4和主要组织相容性复合体I类（MHC-I）分子表达，从而破坏免疫识别，促进耗竭。
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内部失能
在外部压力下，T细胞内部也发生了深刻变化。最显著的特征是多种抑制性受体的上调，如PD-1、CTLA-4、T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域-3（TIM-3）、淋巴细胞激活基因-3（LAG-3）等，它们像一道道枷锁，抑制T细胞的激活信号。耗竭T细胞的生产能力也大幅下降，其白细胞介素-2（IL-2）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和干扰素-γ（IFN-γ）等关键效应细胞因子的分泌能力依次丧失，杀伤武器穿孔素和颗粒酶的水平也显著降低。在代谢层面，耗竭T细胞从高效的氧化磷酸化转向有缺陷的糖酵解，同时哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）和AMP活化蛋白激酶（AMPK）等关键能量传感器功能失调，导致细胞能量危机。在基因调控层面，核因子 of 活化T细胞（NFAT）、胸腺细胞选择相关高迁移率族盒（TOX）、NR4A等转录因子主导了一个促进耗竭的基因表达程序，而DNA甲基化、组蛋白修饰等表观遗传变化则将这些 dysfunctional 状态“固化”下来，使得耗竭难以逆转。
逆转耗竭：免疫治疗的武器库
为了重振T细胞的战斗力，科学家们开发了多种策略。
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直接靶向耗竭T细胞
免疫检查点抑制剂（ICIs） 是当前最成功的疗法。抗PD-1/PD-L1抗体（如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗）和抗CTLA-4抗体（如伊匹木单抗）能够“松开刹车”，重新激活耗竭的T细胞，在多种癌症中取得了显著疗效。然而，ICI也面临原发性和继发性耐药、以及免疫相关不良事件（irAEs）等挑战。细胞因子疗法 旨在为T细胞提供必要的生长和存活信号。例如，IL-2、IL-7、IL-15等被用于试图增强T细胞的增殖和功能。特别是超级激动剂Anktiva（N-803）的获批，为细胞因子治疗注入了新活力。但细胞因子的全身性副作用（如细胞因子释放综合征CRS）和半衰期短等问题仍需克服，通过工程化改造（如AcTakines）可提高其靶向性和安全性。
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增强整体免疫反应
嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法 通过基因工程改造T细胞，使其能精准识别并攻击肿瘤细胞，在血液肿瘤中展现出惊人效果。然而，在实体瘤中，CAR-T细胞面临归巢困难、免疫抑制微环境和T细胞耗竭等障碍。改进CAR结构、联合其他疗法是未来的方向。治疗性疫苗 则通过呈递肿瘤特异性抗原（如新抗原neoantigens）或利用全肿瘤细胞疫苗、树突状细胞（DC）疫苗等方式，激发和扩增内源性T细胞反应，与ICI联用可产生协同效应。
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探索联合疗法
鉴于T细胞耗竭的复杂性，单一疗法往往力有不逮。将ICI与靶向治疗（如抗血管内皮生长因子VEGF药物）、其他免疫调节剂（如TGF-β抑制剂、腺苷A2a受体抑制剂）、代谢干预（如bezafibrate、N-乙酰半胱氨酸NAC）或疫苗等进行组合，是当前研究的热点，旨在多管齐下，更有效地逆转耗竭并改善肿瘤微环境。
评估战果：功能恢复的指标
判断T细胞功能是否恢复，需要综合多项指标：外周血CD8+T细胞数量的增加；效应细胞因子（如IFN-γ, TNF-α）分泌能力的恢复；增殖标志物Ki-67表达的上调；免疫抑制分子（如TGF-β, IL-10）水平的下降；以及循环肿瘤DNA（ctDNA）的减少等。这些生物标志物有助于评估免疫治疗的疗效和指导治疗决策。
未来之路：挑战与机遇并存
尽管取得了巨大进展，逆转T细胞耗竭仍面临诸多挑战。个体差异、耐药性、治疗毒性以及耗竭状态的异质性是主要障碍。未来的研究将更加聚焦于：利用CRISPR-Cas9等基因编辑技术精准调控T细胞功能；通过单细胞多组学技术深入解析耗竭的异质性和发现新的生物标志物；阐明T细胞与肿瘤微环境中其他细胞复杂的相互作用网络；以及开展纵向研究以揭示耗竭的动态演变过程，从而找到最佳干预时间窗。
总之，对T细胞耗竭机制的深刻理解及其逆转策略的不断创新，正在推动肿瘤免疫治疗迈向新的高度。从基础研究到临床转化，这一领域的每一次突破，都意味着为无数患者带来了新的希望。
